ADC药物联合治疗的研究进展

ADC目前已成为肿瘤治疗领域的明星。但与许多细胞毒性药物类似，耐药性问题限制了它们作为单一疗法所能取得的持续疗效。为了克服这一挑战，ADC与其他疗法的联合应用，包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫疗法，正成为研究的新焦点。

首先，细胞周期相互作用：化疗药物如铂类药物和拓扑异构酶抑制剂主要在S期损伤DNA并引发G2/M期停滞，与ADC中微管抑制剂有效载荷协同，增强对肿瘤细胞的杀伤。如在早期临床试验中，以Ravtansine为基础的ADCs与卡铂或阿霉素联合治疗对铂敏感和耐药的卵巢癌患者，以及以Deruxtecan为基础的ADCs与卡培他滨或顺铂联合治疗胃癌和肺癌患者的疗效显著。其次，化疗药物能上调肿瘤细胞表面抗原，如吉西他滨上调HER2表达，增强HER2-ADC的疗效。最后，给药策略的协调，合理的给药顺序和时间间隔可能进一步提高治疗效果。然而，联合治疗可能增加毒性风险，需要通过临床研究进一步验证和优化。

放疗与ADC的联合治疗策略展现了新的治疗潜力，其协同机制主要包括两个方面：首先，放疗能够调节肿瘤细胞表面抗原的表达，使得癌细胞对ADC更加敏感。电离辐射引起的组织形态和功能改变，可能诱导癌细胞表面新抗原的表达，为ADC提供了额外的靶向机会。其次，ADC可能增加肿瘤细胞对放射线的敏感性，尤其是在细胞周期的G2/M期，这可能通过放射增敏剂与抗体的结合来实现。此外，放射增敏剂-ADC与放射治疗的联合使用已在多种癌症模型中显示出疗效提升。

尽管初步结果显示出积极的趋势，但ADC与放疗联合治疗的安全性和有效性仍需通过更多的临床研究来验证。如KATHERINE试验显示T-DM1辅助治疗能显著降低HER2阳性乳腺癌患者的疾病复发和死亡风险，但与放疗联用时，患者出现3级及以上毒性反应的比例较高。

分子靶向药物与ADC的协同涉及通过靶向肿瘤血管改善肿瘤内药物输送、调节肿瘤细胞表面抗原的表达、克服肿瘤内异质性和肿瘤耐药性、合成致死等多种机制。

ADC的大分子特性限制了其在肿瘤组织中的扩散，影响治疗效果。血-肿瘤屏障由实体瘤的血管结构不成熟和高间质液压造成，导致血流受阻、组织缺氧和血管塌陷，进一步限制了ADC从血液向肿瘤间质的传输。

使用抗血管生成药物可以改善肿瘤血管结构，提升ADC向肿瘤组织的输送效率。研究表明联用Elahere（FRα-ADC）与贝伐单抗（靶向VEGF抗体）能够迅速破坏肿瘤微血管，其在卵巢癌患者中显示出高达47%的ORR，特别是在FRα高表达的患者中，ORR达64%。另一项研究也发现，Anetumab ravtansine（MSLN-ADC）与贝伐单抗的组合在ST081和OVCAR-3人卵巢癌模型中显示出增强的抗肿瘤效果。

然而，联合使用也可能带来额外的毒性风险。如Elahere与贝伐单抗联用时，部分患者出现肺炎，而单独使用Elahere时未观察到此副作用。因此，需要严格设计临床前和临床试验，以优化剂量和给药时间，确保安全性和有效性。

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联合使用ADC和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可针对肿瘤的不同环节提高治疗效果。多项临床试验也证实了TKI与ADC联合使用的潜力。T-DM1与EGFR-TKI Osimertinib联合使用，能够克服EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药性；与HER2-TKI来那替尼联合治疗在ERBB2扩增和突变的肺人源肿瘤异种移植模型中显示出持久的肿瘤消退效果。TEAL研究显示，在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，T-DM1、拉帕替尼和白蛋白紫杉醇的组合比紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的传统组效果更好，特别是在激素受体阳性的亚群中。

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合成致死策略在针对DNA同源重组修复（HRR）途径缺陷的肿瘤治疗中显示出巨大潜力。通过将靶向DNA损伤反应（DDR）的药物与携带DNA损伤剂的ADC相结合，开发合成致死策略，治疗基因组不稳定的肿瘤。DDR途径关键蛋白，如ATR、ATM、PARP等，已成为抗癌药物开发的靶点。

拓扑异构酶I（TOPO I）抑制剂是ADC中常用的一类有效载荷，包括喜树碱及其衍生物（如SN38和DXd），这些抑制剂通过与TOPO I/DNA复合物结合，阻断DNA链退火导致细胞死亡。PARP-1通常与TOPO I共定位，其抑制剂与TOPO I抑制剂联合使用可延迟HRR途径，积累双链DNA断裂，触发细胞凋亡。如Sacituzumab Govitecan（TROP-2 ADC，SN38为有效载荷）与PARP抑制剂联用，显示出协同抑制肿瘤细胞生长的效果。

ADC与免疫治疗药物的联合使用是当前癌症治疗的一个趋势。这种联合策略的潜在机制包括：

ADC通过其抗体部分的Fc段与免疫细胞相互作用，触发如ADCC和CDC等效应，增强免疫系统对肿瘤的攻击。因此可通过对Fc区域进行改造来调节ADC与免疫系统的相互作用。例如，生产无岩藻糖基化的IgG可以增强对FcγRIIIa的结合亲和力，增强ADCC。此外，还可通过引入影响效应子功能的突变来修改Fc区，例如，MEDI4276在其Fc结构域中进行三处突变以抑制FcγR的结合，最大限度地减少T-DM1中观察到的血小板减少症。

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在小鼠模型中，含有美登素、吡咯并苯二氮卓和微管溶素等有效载荷的ADC已显示出诱导ICD的能力，不仅增强了细胞毒性，还与免疫检查点抑制剂ICIs产生协同作用。

在某些癌症情况下，特定组合可能会显著改善疗效，并可能成为新的治疗标准。例如，Enfortumab vedotin（Nectin-4-ADC）与Pembrolizumab（PD-1抗体）的联用已被评估为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗选择。在EV-103/KEYNOTE-869研究中，该组合疗法取得了73%的客观缓解率，并将PFS延长至12.3个月。然而，这种联合治疗策略也带来了安全性的挑战。例如，在KATE2试验中，T-DM1与阿替利珠单抗的联合治疗观察到了不良事件的增加。此外，Enfortumab vedotin与Pembrolizumab的联合使用在尿路上皮癌患者中虽然取得了显著的疗效，但也导致了不良事件的增加。

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ADC药物作为单一疗法在治疗多种肿瘤中已展现显著效果。尽管ADC与传统化疗或ICI的联合使用显示出一些积极结果，但当前的联合策略仍面临着包括靶标表达复杂性、肿瘤异质性、不同治疗方式间的相互作用等挑战，需要更深入理解药理特性及进一步验证优化，以优化ADC药物的治疗指数和患者预后。

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