近期，安斯泰来的 Claudin18.2 胃癌药物的成功上市，为胃癌患者带来了新的希望。这一药物的获批，不仅证明了 Claudin18.2 作为治疗靶点的有效性和安全性，也为其他肿瘤类型的治疗提供了借鉴。Claudin18.2 是一种紧密连接蛋白，在正常组织中的表达具有一定的局限性，但在多种肿瘤中，如胃癌、胰腺癌、食管癌等，其表达异常上调。这种肿瘤特异性的表达模式使得 Claudin18.2 成为了一个极具吸引力的肿瘤治疗靶点。
安斯泰来的药物上市，也进一步推动了 Claudin18.2 在其他药物类型中的研究和应用。特别是在 ADC 药物领域，Claudin18.2 作为靶点的潜力得到了广泛关注。ADC 药物结合了抗体的特异性和细胞毒性药物的高效性，能够精准地攻击肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。Claudin18.2 ADC 药物有望成为未来肿瘤治疗的重要手段之一。
目前，全球有多个 Claudin18.2 ADC 药物处于不同的研发阶段。这些药物在结构设计、抗体选择、细胞毒性药物等方面各有特点，但都旨在利用 Claudin18.2 作为靶点，实现对肿瘤的精准治疗。
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CMG-901：由康诺亚生物、乐普生物与阿斯利康共同研发，2021 年 3 月获 FDA 批准开展针对胃癌和胃食管结合部腺癌的 I 期临床试验，2022 年 4 月获 FDA 孤儿药资格认定和快速通道资格认定。
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SHR-A1904：由恒瑞研发，正在进行晚期胰腺癌和晚期实体瘤两项适应症的 I 期临床试验。RC118：由荣昌生物自主研发，2021 年 9 月获国家药品监督管理局批准开展临床试验，2022 年 12 月获 FDA 两项孤儿药资格认定，适应症为胃癌（包括胃食管结合部癌）和胰腺癌。Sysa1801：是一款抗 Claudin-18.2 全人源单克隆抗体 ADC 药物，目前处于临床研究阶段，其详细的临床数据暂未全面公开披露。
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LM-302：由礼新医药自主研发，获美国 FDA 胰腺癌、胃癌、胃管交界部癌和胆管癌三项孤儿药资格。2024 年 ASCO 年会披露胆道癌和胃 / 胃食管交界处腺癌研究数据，胃 / 胃食管交界处腺癌客观缓解率 30.6%，疾病控制率 75%，中位无进展生存期 7.16 个月。
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IBI343：是信达生物研发的一款重组人源靶向 Claudin18.2 的 ADC，与表达 Claudin18.2 的肿瘤细胞结合后，可发生 Claudin18.2 依赖性 ADC 内化，并释放毒素药物引起 DNA 损伤，导致肿瘤细胞凋亡，且具有 “旁观者效应”。2024 年 5 月被 CDE 纳入突破性治疗药物名单，2024 年 ASCO 年会披露晚期实体瘤安全性、耐受性和初步疗效，客观缓解率 28%，疾病控制率 80%。
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ATG-022：由德琪医药研发，包含抗 Claudin18.2 单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。2024 年 ASCO 年会披露了其在一项针对晚期实体瘤患者的 Ⅰ 期、多中心、开放标签剂量探索性研究的结果，在部分患者中证明了该药物的耐受性和有效性。
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BA1301：由博安生物自主开发，2023 年 1 月获 CDE 批准开展临床试验，用于治疗 Claudin18.2 表达的晚期实体瘤，包括晚期胃癌、胃食管结合部腺癌和胰腺癌等患者的治疗。
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JS107：由君实生物研发，目前处于临床研究阶段。
Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤中都有表达，尤其在消化系统肿瘤中异常过表达（如胃癌、胃食管结合部癌、食管癌和胰腺癌），比如，在胃癌或胃食管结合部癌中，有高达70%-80%的胃癌或胃食管结合部癌患者，以及60%的胰腺癌患者可检测到Claudin 18.2的高表达，因此，Claudin18.2成为近两年最具潜力的热门靶点。
在ADC药物研发过程中，Claudin18.2 免疫组化检测结果可以为药物的研发提供重要的参考依据。根据Claudin18.2在肿瘤组织中的表达强度、分布特点等，研发人员可以优化药物的结构设计、选择合适的抗体和细胞毒性药物，提高药物的疗效和安全性。
为推动ADC药物的临床开发，为药物的标志物研究和伴随诊断策略实施提供更丰富的方案，百普赛斯病理转化医学中心 (ACRO Pathology Solutions, APS）基于ACRO自研抗体Claudin18.2进行了方法学开发与验证，研究显示Claudin 18.2免疫组化抗体有良好的特异性，敏感性和准确性。并能够有效区分Claudin 18.1和Claudin 18.2，为患者入组和临床诊断提供了有力的工具。能够促进个体化治疗策略的制定，有助于提高试验成功率和新药研发效率，并指导用药及治疗，从而加速 ADC 药物的开发上市，为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
Claudin18.1和Claudin18.2结构极为相似，仅在胞外结构域ECL1序列上有7个氨基酸残基的差异，准确的区分这两种亚型在癌症诊断和治疗中至关重要。Claudin 18.2在正常胃组织胃腺细胞中表达出阳性，在正常肺组织中表达为阴性，而Claudin18.1在正常肺组织中表达出阳性，在正常胃组织中表达为阴性，基于Claudin18.2的表达方式，选用正常胃组织（1例），正常肺组织（10例）样本进行交叉反应性评估。
图1. Claudin18.2抗体在正常胃组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
图2. Claudin18.2抗体在正常肺组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
结果显示Claudin 18.2对正常胃组织染色，胃腺细胞细胞质/或细胞膜呈强阳性染色，对正常肺组织染色，肺组织细胞呈阴性着色，说明Claudin18.2抗体与Claudin18.1蛋白无任何交叉反应性染色结果，能够精准区分Claudin18.2和Claudin18.1两种蛋白，可以减少由于Claudin18.1的存在而引起的交叉反应，提高Claudin18.2检测准确性。
为更多的患者群体能够受益于新药的治疗，增加受益群体，本研究使用Caludin18.2对胃癌，结直肠癌及胰腺癌组织样本进行了染色评估。
图3. Claudin18.2抗体在胃癌组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
图4. Claudin18.2抗体在结直肠癌组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
图5. Claudin18.2抗体在结直肠癌组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
图6. Claudin18.2抗体在卵巢癌组织上的染色（放大倍数为4X和20X）
Claudin18.2抗体在胃癌，结直肠癌，胰腺癌组织样本中呈阳性着色，无非特异性着色，无背景染色。说明Claudin18.2在多癌种中都有表达，有较为广泛的获益人群，可以进行不同癌种的人群筛选和临床诊断。
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