【靶点聚焦】HER2靶向双抗获FDA突破性疗法认定，有望用于胆道癌的治疗

人表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶家族由HER1、HER2、HER3和HER4组成。这些受体在包括生长、增殖、分化和存活的细胞过程中起着重要作用。HER2是ERBB家族的非典型成员，与其他ERBB家族成员不同，HER2没有配体，HER2通常与HER3或EGFR形成异源二聚体，以启动细胞信号转导。HER2的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关，还是一个重要的临床治疗监测及预后指标，是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。由于HER2是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，提及HER2，人们最先想到的还是乳腺癌。除了乳腺癌外，抗HER2药物可治疗呼吸道肿瘤、消化系统肿瘤和皮肤和结缔组织疾病等，还有望用于胆道癌（BTC）的治疗。2020年11月30日，Zymeworks公司宣布FDA授予其靶向HER2双特异性抗体Zanidatamab突破性疗法资格，用于既往接受过其他治疗的HER2基因扩增胆道癌患者^[1]。

胆道癌是指发生在胆道的癌症，包括胆囊癌和胆管癌，约占所有成人癌症的3%。每年全球有超21万人确诊胆道癌，而中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一。胆道癌具有早期症状不明显，对肿瘤放化疗均不敏感，复发率高等特点。大多数BTC患者（>65%）的肿瘤无法被手术切除，那些接受潜在根治性手术的患者复发率也很高。目前对于一线化疗后出现疾病恶化的晚期胆道癌患者，治疗选择十分有限，且疗效并不理想，患者的生存期还不到1年，凶险程度堪比“癌王”胰腺癌^[2]。

约5％至19％的胆道癌患者患有表达HER2的肿瘤，这表明这些患者可能从HER2靶向治疗中受益。目前尚无针对HER2的疗法被批准用于治疗胆道癌。Zanidatamab获批突破性疗法资格的消息无疑极大增加了HER2用于胆道癌的信心。

Zanidatamab是一种双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位(图1)。这种独特的设计产生了多种作用机制，包括双重HER2信号阻断、增加HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用，从而在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性。

图1 Zanidatamab结构示意图

目前，全球范围内针对HER2的两个非重叠表位，有4款HER2双对位双抗（Biparatopic BsAb）进入临床阶段，多数处于早期阶段（Table.1）^[3,4]。 

Table. 1 Biparatopic bispecific antibodies^[3,4]

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