【前沿进展】【深度盘点】乳腺癌靶向药物（内含福利）

乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，也是女性罹患最多的癌症。全球乳腺癌发病率一直呈上升趋势，乳腺癌已成为我国女性健康第一大杀手。根据世界卫生组织的数据，全世界每年有138万新增病例，同时有45.8万人因乳腺癌死亡。乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称为激素受体HRs）和人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的状态分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型和三阴型等不同的亚型。HR和HER2状态决定药物治疗方案。（文末为您准备了乳腺癌研究最新文献资料，千万别错过~）

表1：乳腺癌临床类型    

自20世纪90年代起全球乳腺癌死亡率呈现下降趋势。除了归因于乳腺癌筛查工作的开展，早期病例比例增加，初期的诊断和治疗效果显著外，另一个重要的原因是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。

靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法，具有特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点，乳腺癌已经进入靶向治疗时代，成为疗效最佳的实体肿瘤疗法之一。目前乳腺癌靶向治疗所针对的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、TROP-2、LIV-1等。

图1：乳腺癌临床应用与靶向治疗相关的靶点

HER-2（人类表皮生长因子受体2）的异常表达是乳腺癌患者最常见的类型，HER-2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。1998年靶向HER-2的曲妥珠单抗上市，大大提升了HER-2阳性乳腺癌患者存活率。HER-2是乳腺癌治疗的重要靶点，目前仍有多个靶向HER2的药物正在临床验证中。

靶向HER2的药物主要分为单克隆抗体（包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（代表药物为拉帕替尼）和抗体偶联药物（恩美曲妥珠单抗）三种类型。

曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)是乳腺癌的首款靶向药物，与HER2受体胞外Ⅳ区域特异性结合，抑制HER2受体活化，用于治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌。自1998年获批以来，对于乳腺癌治疗效果显著。且曲妥珠单抗已经在国内上市并纳入医保，在国内患者中应用广泛。

帕妥珠单抗(Pertuzumab，Perjeta) 与HER2受体胞外Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化。该药于2012年获批，适应症为HER2阳性的转移性乳腺癌。目前也已经在国内上市并纳入医保。

T-DM1（ado-trastuzumab emtansine, Kadcyla）是一类单克隆抗体药物与小分子抑制剂的嵌合药物，通过linker将人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）与DM1链接在一起，靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒性药物与HER-2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。适应症为晚期乳腺癌，是第一款治疗乳腺癌的抗体偶联药物，开启了针对乳腺癌靶点的抗体偶联药物（ADC）的研发热潮。

Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）也是一种靶向HER2的ADC药物，利用特有的ADC技术，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂Exatecan(依沙替康)衍生物链接在一起，并将药物递送至细胞内部，杀死癌细胞。Enhertu用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

来那替尼（neratinib）是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。使用曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在选用来那替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。

吡咯替尼是由恒瑞医药自主研发的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制HER1、HER2和HER4通路，已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。

VEGF（血管内皮生长因子）在诱导血管生成的过程中具有重要的作用。VEGF在癌细胞中过表达，利于肿瘤细胞中的血管新生，从而促进癌细胞的生长。乳腺癌中VEGF表达阳性率可能达到50%左右，具有重要的治疗潜力。针对这一靶点的靶向药物为抗血管生成类药物，目前临床上已经有针对其它适应症的同靶点药物获批。

贝伐单抗（bevacizumab）可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。但后续研究发现贝伐单抗可延缓乳腺癌进展但无总体生存期受益。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证。但关于贝伐单抗应用于乳腺癌治疗的研究却从未停止。研究发现贝伐单抗/吉西他滨组合显示出良好的药物活性，可作为 HER2 阴性 MBC 的一线化疗。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR主要在三阴性乳腺癌中阳性率较高，约为37%，EGFR阳性表达可能与化疗耐药及预后不良相关。2020年9月FDA批准乐天生物研发的靶向EGFR的Akalux (cetuximab saratolacan) 上市，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤患者。目前还没有用于治疗乳腺癌的靶向EGFR的药物获批，但是作为潜在的治疗靶点，EGFR有着不俗的潜力。

西妥昔单抗（cetuximab）可以特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。

在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高。

TROP2(肿瘤相关钙信号转导蛋白2)是一个新兴靶点，最常见于三阴性乳腺癌，表达阳性率高达90%以上。近些年，尽管乳腺癌疗效有了很大的提高，但三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的治疗一直是困难问题。三阴乳腺癌与其他乳腺癌相比，发病年龄低，侵袭性更高。

Trodelvy是一款将靶向TROP-2的抗体Sacituzumab与毒素SN-38通过linker(CL2A)连接的抗体偶联药物，用于治疗复发或转移性三阴性乳腺癌患者。目前Trodelvy已在中国获批临床，不久的将来，将会给更多的患者带来希望。

LIV-1(锌离子转运蛋白ZIP6)是锌转运蛋白的一员，早期的研究主要集中在Zn离子运输功能方面。但是后续研究发现LIV-1在转移性乳腺癌及肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌等其他几种癌症中有异常表达，近期关于LIV-1的研究火热，可以用于多种实体瘤的靶向治疗。

Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle Genetics的专有ADC技术，将靶向LIV-1的单克隆抗体与细胞毒素MMAE连接在一起。Ladiratuzumab vedotin目前正在2期临床试验中用于治疗乳腺癌和其它实体瘤患者。在一项1/2期临床试验中，Ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时，达到54%的客观缓解率。2020年，默沙东与Seattle Genetics达成关于Ladiratuzumab vedotin共计达42亿美金的合作协议，评估Ladiratuzumab vedotin作为单一疗法或与Keytruda联用，治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体肿瘤的效果 。

ACROBiosystems作为专注于生物药开发过程的蛋白技术、产品和服务的全球化品牌，开发了HER-2 / VEGF / EGFR / TROP-2 / LIV-1等一系列高活性、高纯度、多种属、多标签的乳腺癌相关靶点蛋/磁珠/抑制剂筛选试剂盒等关键试剂，用于抗体药物的开发和筛选以及血药浓度分析。

>查看更多预偶联磁珠产品

查看更多PK血药浓度定量检测试剂盒

>查看更多抗独特性抗体

The purity of Human EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-H5222) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 90-115 kDa verified by SEC-MALS.

>>>> 抗体药物的筛选和鉴定

活性（Bioactivity）-ELISA

Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

活性（Bioactivity）-SPR

Herceptin (Trastuzumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 1.07 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

FACS

2e5 of Anti-Her2 CAR-293 were stained with 100 μL of 1 μg/mL of FITC-Labeled Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-HF224) and negative control protein respectively, FITC signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

Inhibition of HER-2: biotinylated anti-HER-2 antibody binding by an anti-HER-2 antibody.

Serial dilutions of the Therapeutic Anti-HER-2 Antibody (1:2 serial dilutions, from 20 μg/mL to 0.039 μg/mL) was added into HER-2: Biotinylated Anti-HER-2 Antibody binding reactions.

您可通过以下方式联系到ACROBiosystems：

邮件：inquiry@acrobiosystems.com

电话：15117918562

微信：扫描下方二维码即可进行沟通

(请备注公司+姓名）