近年来，多个ADC药物获批，对于难治性癌症取得了一系列突破，荣昌生物靶向Her2的ADC药物爱地希的成功上市，给国内ADC药物的研发注入了强心剂，将ADC药物研发再次推向高潮，潜在ADC重磅药物与靶点不断涌现。
从靶点布局来看，目前ADC药物研发集中在成熟靶点，主要是已有上市ADC药物或者已在其他疗法中得到验证的靶点。其中，国内药企研发管线布局最多的靶点为Her2，其次是Trop-2靶点。与国外相比，靶点选择较为集中，后期市场竞争大。所以，差异化布局，选择其他潜力靶点已是众多ADC研发的制胜法宝。国内企业也开始布局尚未有产品上市的靶点，例如LIV-1、c-Met、ROR1、MUC1等。
图1 国内ADC药物主要靶点布局
由Seagen开发的Ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A) 作为靶向LIV-1的ADC药物，目前处于2期临床试验用于治疗乳腺癌和其它实体瘤患者。一项1/2期临床试验结果表明SGN-LIV1A和PD-1抑制剂Keytruda联用，在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时，达到54%的客观缓解率。2020年9月，默沙东与Seattle Genetics达成关于SGN-LIV1A共计达42亿美金的合作协议，评估SGN-LIV1A作为单一疗法或与Keytruda联用，治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体肿瘤的效果。因此，SGN-LIV1A的潜力不可小觑，有望成为ADC下一个明星产品。
锌(Zn)离子涉及到生命的许多方面，包括DNA复制、转录、蛋白质合成、细胞增殖、细胞凋亡和信号传导等重要方面。细胞内的锌水平受到特定的锌转运蛋白的严格调控。目前已知哺乳动物有两个互补的锌转运蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，SLC30A家族（ZnT家族）与SLC39A家族功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。
LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有5到8个跨膜结构域，具有转运锌离子的功能。
图2 锌转运蛋白的两个互补家族转移锌示意图
近年来的研究发现，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，从而成为ADC治疗的有希望的候选者并且很有可能成为某些癌症的预后及检测指标。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，与正常的乳腺组织相比，锌离子在乳腺肿瘤细胞中有较高富集，LIV-1是乳腺癌细胞中发现的第一个可受雌激素诱导表达的锌离子转运蛋白，所以它被认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。除了乳腺癌，近年来的研究结果显示LIV-1还可能与其他癌症（前列腺癌、胰腺癌等）的发生发展有一定联系。其中胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤，并且极易发生转移，LIV-1在胰腺癌组织中的表达明显高与正常的胰腺组织。
EMT（上皮-间质细胞转化）是胚胎发育、组织重塑以及损伤修复等正常生理活动中必不可少的过程，同时对肿瘤的转移也起到关键作用。LIV-1发挥双重作用，既通过其作为锌转运蛋白的功能在细胞生长中发挥作用，又通过与基质金属蛋白酶的结合而在乳腺癌的转移中发挥作用。
图3 锌触发有丝分裂的示意图
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ZIP6（LIV-1）和ZIP10（SLC39A10），具有43.5％的序列同源性，是SLC39A家族中两个紧密的同源物，它们位于SLC39A家族进化树的同一进化枝上，并且都独立地与癌症有关。当ZIP6和ZIP10被特异性抗体阻断时，可以明显的降低细胞的有丝分裂，这一发现说明LIV-1在有丝分裂过程中的特殊重要性，同时为治疗许多增生性疾病（如癌症）提供了新的治疗机会。
图4 ZIP6和ZIP10抗体可显著减少G2 / M细胞
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Immobilized Human LIV-1, Fc Tag (Cat. No. LV1-H5254) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-LIV-1 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.3-5 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human LIV-1，His Tag (Cat. No. LV1-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-LIV-1 antibody，Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).
Anti-LIV-1mAb captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibody can bind Human LIV-1,His Tag (Cat. No. LV1-H5223) with anaffinity constant of 5.24 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200)(Routinely tested).
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