【前沿进展】双抗技术平台看过来：IgG样双抗技术平台一览

癌症是全球范围内仅次于心血管疾病的第二大常见死亡原因，严重威胁人类健康。肿瘤特异性单克隆抗体已经彻底改变了癌症的治疗，与传统化疗相结合，极大地延长了患者的生存时间和5年生存率。然而，肿瘤的复杂性和异质性限制了肿瘤特异性单克隆抗体的进一步应用。大多数接受肿瘤特异性靶向治疗的患者再治疗后将不再受益，而获得性耐药性是成功治疗癌症的主要障碍之一。双特异性抗体可以同时靶向重要信号通路的两个不同配体或受体，进一步提高抗体的选择性和功能，从而提高其安全性和抗肿瘤疗效。

临床研究中双抗靶点布局示意图

从靶点布局方面看，当前双抗开发中选择最多的靶点是CD3，通过构建T细胞桥接型双抗，可同时靶向T细胞相关抗原CD3与肿瘤相关抗原，一条抗原结合臂与CD3结合，另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原（如HER2、CD19、EpCAM等）结合，其中与CD3的结合可以激活效应T细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。此外，近年来随着肿瘤免疫疗法的兴起，以PD-1、PD-L1、CD47等免疫靶标为主的双抗数量也居于前列。

双抗从单抗结构开始

从结构上看，天然免疫球蛋白G（IgG）抗体由包含4个结构域 （CH3,CH2,CH1和VH）的两条重链和包含2个结构域（CL和VL）的两条轻链组成。这种经典的IgG体系结构在进化过程中被选择，在治疗应用中具有许多优点。在自然条件下，IgG结构的抗体具有特异性识别一个靶标结合位点的能力。

双抗在自然界中并不存在，需要通过技术手段构建。早在20世纪90年代，第一个用于治疗卵巢肿瘤的双抗就被开发出来，但由于III期临床试验的失败和生产技术的限制，双抗的发展长期受到限制。以基因工程为代表的抗体工程的新进展，重新引发了双抗研究热潮。

根据双抗的结构，可大致分为两类:无Fc片段的非IgG样双抗和具有Fc片段的IgG样双抗。具有IgG样结构的双抗因Fc部分与传统IgG抗体相同，具有类似IgG的药代动力学性质：一般分子量相对较大，Fc部分有助于抗体后期的纯化，可提高其溶解性、稳定性；此外其还具备Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）；Fc部分还可与受体FcRn结合，增加抗体半衰期。

为解决构建IgG样双抗过程中轻重链错配的关键问题，全球已纷纷设计出多种技术平台，包括knobs-into-holes (KiH), CrossMAb, Triomab quadroma, FcΔAdp, ART-Ig, BiMAb, Biclonics, BEAT, DuoBody, Azymetric, XmAb, 2:1 TCB和1Fab-IgG TDB等非对称型IgG样双抗技术平台以及DVD-Ig (dual variable domain-Ig), Fynomers和Two-in-One/Dual Action Fab (DAF) 等对称型IgG样双抗技术平台。下表对各技术平台进行了简单梳理。

IgG样双抗技术平台

双抗基于在肿瘤治疗中通过激活免疫系统的理念，工程化构建平台的进展标志着抗体的新时代。体外组装和共表达技术是近年来新兴的技术，其过程简化、可控性高，更容易实现不同种抗体的精确组装。虽然双抗的广泛应用仍有很长的过程，但越来越多的证据表明，双抗将是极具前景的下一代抗体，可治疗多种疾病。

参考文献

Shixue Chen, etc.ImmunoglobulinGamma-Like Therapeutic Bispecific Antibody Formats for Tumor Therapy. Journalof Immunology Research(2019)