【前沿进展】大分子药物评价——PK/ADA Assay先行

20世纪80年代开始，治疗性蛋白药物（如蛋白、单抗、双抗、抗体-药物偶联物等）在肿瘤在内的多种重大疾病治疗研究中发挥了巨大的作用，极大推动了医药行业和人类健康事业的发展。

药代动力学研究及免疫原性研究贯穿了药物开发的整个生命周期，在治疗性蛋白药物的研究中关注度越来越高，已经成为药监局和医药研究领域的共识。开发和建立可靠的非临床分析评估方法对临床研究可提供早期的指导，有助于提高药物的安全性和有效性。FDA、NMPA及其他监管机构要求在药物进入临床前必须在动物体内证明其有效性和安全性，临床前、临床研究均需要研究药物的PK，同时FDA建议对免疫原性风险检测最好在IND阶段和临床I期开展。因此，建立好的PK/ADA assay对于药物的临床前及临床分析评价极为重要。

药物代谢动力学 (Pharmacokinetic, PK) 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的学科。血药浓度-时间曲线，简称为药-时曲线，是指血药浓度随时间变化的动态过程，反应药物在体内的代谢情况。由于血液是药物及其代谢物在体内吸收、分布、代谢和排泄的媒介，各种体液和组织中的药物浓度与血液中的药物浓度保持一定的比例关系，所以血药浓度变化最具有代表性，是最常用的样本。

药代动力学研究中，抗独特型抗体可特异性识别生物药的独特位，是PK研究不可或缺的检测试剂，可用于动物或人血清中抗体药含量的检测，对于临床前初始药量设定，临床安全性、有效性评价及分析药物相互作用和指导合理用药，改进药物剂型具有重要的指导作用。

药物的免疫原性指导原则中将药物的免疫原性定义为药物和/或其代谢物诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。免疫原性的影响广泛，一些非预期的免疫反应可能导致中和药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白发生交叉免疫反应，也可能导致过敏反应以及细胞因子释放综合征等。从临床表现来看，药物的免疫原性可能对患者无明显影响，也可能严重影响药物的药代动力学，药效学，安全性及有效性。

基于药物的免疫原性可能带来的有效性和安全隐患等问题，对免疫原性的评估与监测是药物开发过程中必不可少的研究阶段。免疫原性研究主要聚焦在抗药抗体(Anti-Durg Antibody, ADA)的检测和表征上。

抗药抗体并不是通常意义上识别抗体恒定区域的二抗，而是针对抗体分子可变区上的特异抗原表位群的抗抗体，所以又称为抗独特型抗体(Anti-Idiotypic Antibody, Anti-Id)。

所有生物制剂都可能诱发一定程度的抗药抗体（ADA），这些抗体可能是无害的，也可能会降低药效，降低药物半衰期，甚至可能危及生命。

抗独特型抗体在药物开发中的应用非常广泛，可以作为免疫原性分析的重要参照，同时也可以特异性检测体内抗体药水平，是药代动力学(Pharmacokinetics，PK)研究的重要试剂。

表2. 抗独特型抗体的不同应用