多发性骨髓瘤（MM，Multiple Myeloma）是血液学第二大恶性肿瘤，起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖，最终导致器官或组织损伤，主要临床表现包括骨骼系统损害、肾脏损害及血液系统损害。该疾病通常发生在老年人中，随着中国人口老龄日渐严重，多发性骨髓瘤患者人数于2024年预计将增至16.72万人，并于2030年将进一步增长至26.63万人。从市场规模上看，2018年，中国多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模达到了6亿美元，同年全球多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模合计约 171 亿美元。弗若斯特沙利文预计，中国多发性骨髓瘤相关治疗药物的市场规模到 2025 年有望进一步增长至 24 亿元。
多发性骨髓瘤疗法的历史和预测市场规模
（左：全球；右：中国）资料来源：证券研究报告
在过去的十年中，治疗多发性骨髓瘤的方式大多以综合治疗为主，包括化疗、放疗、自体干细胞移植等。
①化疗，包括传统化疗药物（如马法兰、阿霉素和环磷酰胺等）、糖皮质激素（如地塞 米松、强的松等）、免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等）和蛋白酶抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、帕比司他）等；
②放疗，用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者；
③自体干细胞移植，通过破坏肿瘤微环境，直接清除骨髓瘤细胞，促进T细胞介导的抗骨髓瘤反应。
尽管患者病情也有所改善，但这种疾病仍不可避免的复发。基于MM难以根治易耐药复发的疾病特点，目前的治疗方法远远未满足当前的医疗需求，如何改变难治性复发性多发性骨髓瘤患者的不良生存现状，改善患者的生存质量，仍是亟需解决的难题。
大分子靶向治疗药物的成功开发与应用，显著改善了复发/难治性患者的无进展生存期(PFS)和总生存期（OS），迅速从四线治疗上升到一线治疗。开发特异靶向多发性骨髓瘤的药物，需要找出特异表达在恶性浆细胞表面的靶点蛋白。研究发现，CD38、CD138、CD47、SLAMF7、FcRH5、BCMA和GPRC5D等靶点高特异性表达在恶性浆细胞表面，这无疑成为了治疗多发性骨髓瘤的潜在靶标。
这些靶点在临床上被开发成一系列靶向药物形式，包括单抗、双抗、CAR-T、ADC等。领先开发的代表性药物如Daratumumab（CD38-单抗）、Elotuzumab（SLAMF7-单抗）、Elranatamab（CD3×BCMA-双抗）、8PX1X7UG4D（BCMA-CAR-T）、GSK-2857916（BCMA-ADC）等。
治疗MM的代表性靶向药物
CD38 参与调节细胞的迁移、受体介导的粘附、与 CD31或透明质酸相互作用。此外，CD38还具有酶活性，调节核苷酸代谢物的生成，参与调控多种细胞功能。CD38 在正常的髓系细胞、淋巴细胞以及非造血细胞上表达水平较低，而在浆细胞和MM细胞中高表达。由于 CD38 表达具有高度特异性，其已成为血液肿瘤尤其是MM的潜力靶点。CD38 单抗可与靶细胞表面的 CD38 高亲和力结合，通过 ADCC、CDC、ADCP 和细胞凋亡途径诱导 CD38 阳性的肿瘤细胞死亡
CD38 单抗治疗多发性骨髓瘤作用机制
由强生研发的Daratumumab/达雷木单抗是目前唯一一款已经在中国上市的 CD38 单抗产品,可以作为单一治疗药物使用，也可以与其他抗肿瘤制剂进行联合使用。此外， 全球范围内还有多款其他的 CD38 单抗产品目前处于研发阶段。有证据表明，Daratumumab导致CD38+骨髓源性抑制细胞和CD38+调节性T细胞的损耗，同时诱导细胞毒性和辅助T细胞的克隆扩张。这种增强的T细胞反应可以被潜在地利用来增加T细胞与双特异性蛋白的结合，研究已经开始将Daratumumab加入非CD38靶向双特异性蛋白(抗BCMA和抗GPRC5D)中来验证这一假设。靶向CD38×CD3的双特异性抗体GBR1342正处于II期临床试验阶段。
BCMA（B-cell maturation antigen，B细胞成熟抗原，CD269)，是一种在恶性浆细胞和正常浆细胞上均高水平表达的抗原。它是肿瘤坏死因子受体超家族中的III型跨膜糖蛋白，其功能是通过结合其配体，增殖诱导配体 (a proliferation-inducing ligand, APRIL) 和B 细胞激活因子 (B-cell–activating factor, BAFF)，调节B细胞增殖、成熟、生存和向浆细胞分化。BCMA几乎只在成熟 B 淋巴细胞、浆母细胞和浆细胞上表达，而在初始B 细胞和造血干细胞中检测不到。与正常浆细胞相比，BCMA在恶性浆细胞上的表达增加，并且在从意义的单克隆丙种球蛋白病到闷烧性多发性骨髓瘤再到活动性多发性骨髓瘤的疾病进展过程中上调。可溶性BCMA的高表达，被认为是源于γ -分泌酶诱导的脱落，与多发性骨髓瘤较差的预后相关。
GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一种G蛋白偶联孤儿受体，在正常情况下，其表达仅限于毛囊中，在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达于恶性浆细胞，因此是治疗多发性性骨髓瘤的潜在优秀靶点。
GPRC5D mRNA在MM和皮肤中的表达情况
GPRC5D作为一个新发现的靶点，目前的相关研究和企业布局较少。较为领先的是由强生开发的同时靶向GPRC5D×CD3的IgG4双特异性抗体Talquetamab（JNJ-64407564），通过激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。
双特异抗体Talquetamab的作用机制
Talquetamab早期临床实验确定了2期推荐剂量为每周一次405µg/kg，以此剂量皮下注射Talquetamab时，总缓解率为70%，且研究发现，Talquetamab诱导的缓解较持久。
临床前数据显示，GPRC5D相比BCMA具有更好的特异性，在即使发生了BCMA逃逸的模型中，也能很好的清除肿瘤清除并延长存活期。毫无疑问，GPRC5D成为了治疗MM的下一个热门靶点。
GPRC5D为7次跨膜蛋白，其复杂的结构给可溶性抗原的制备带来了巨大的挑战。 ACROBiosystems拥有全长多次跨膜蛋白平台化解决方案，可提供VLP、去垢剂、Nanodisc三种版本的GPRC5D，具有天然完整构象，高生物活性经Anti-GPRC5D抗体结合验证，满足更多应用场景需求，全面助力GPRC5D靶向药物及疗法研发。
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
