1973年，白细胞介素6 (Interleukin 6, IL-6)被鉴定为T细胞分泌的可溶性因子，对B细胞产生抗体至关重要。自近50年前被发现以来，IL-6通路已经成为参与健康免疫调节和许多疾病免疫失调的关键途径。在经典途径中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，与膜蛋白gp130结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游信号转导和基因表达。在反向途径中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导。下一步，JAK-STAT、RAS-RAF等通路被激活，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。经典的IL-6信号局限于表达IL-6R的细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等)。但当IL-6水平升高时，由于gp130的普遍存在，该信号被广泛表达。
IL-6细胞信号通路
在疾病方面，IL-6可具有局部炎症和全身炎症影响。IL-6与各种疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎、细胞因子释放综合征（CRS）等。IL-6在免疫系统和炎症系统的功能障碍中具有多种作用，anti-IL-6治疗可缓解发热、疲劳、疼痛、关节破坏、贫血等多种症状。
IL-6在免疫系统和炎症系统的功能障碍中具有多种作用
当研究团队发现IL-6信号转导通过一个IL-6, IL-6R和糖蛋白gp130(Glycoprotein 130)六聚体高亲和力复合物介导时，传统的寻找小分子抑制剂的方法具有挑战性。因此，靶向IL-6或IL-6R，阻断IL-6与IL-6R的结合，从而抑制IL-6通路信号转导，这种IL-6通路抑制剂作为多种疾病的潜在治疗手段开启了新历程。起初，研究人员决定以IL-6R为靶点而不是IL-6本身，考虑到受体浓度比IL-6浓度在患者间的可变性更小，这可能简化了剂量和方案的选择。
Tocilizumab（托珠单抗）是首个靶向IL-6R人源化抗体，通过阻止IL-6与IL-6R结合来抑制IL-6信号转导，已获批的多个适应症包括：类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、细胞因子释放综合征（CRS）、Castleman病、大动脉炎。Tocilizumab包括静脉（IV）制剂和皮下（SC）制剂，在不同国家和地区的具体适应症有所差异。在中国，其IV制剂已被批准用于治疗RA、sJIA、CRS。2021年3月，美国FDA批准Tocilizumab一个新的适应症：用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者肺功能下降的速度。
IL-6和IL-6R靶向药物进展
Tocilizumab分别在2017年和2018年获FDA和EMA批准用于治疗严重或危及生命的CAR-T细胞治疗诱导的成人和儿童CRS（使用CD19 CAR-T细胞治疗的患者中，约70%会发展为CRS。CRS可导致头痛、发热、寒战、严重恶心、呕吐、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、低血压和心动过速，严重者可致命）。该适应症批准是基于一项回顾性分析数据，该数据显示在前瞻性临床试验中，Tocilizumab治疗对CAR-T细胞治疗后发生CRS的患者的疗效。
Tocilizumab平息炎症风暴
Tocilizumab这种IL-6R抗体的治疗效益也造就了几种靶向IL-6抗体如sirukumab/西鲁库单抗、olokizumab/奥洛组单抗和clazakizumab/克拉扎珠单抗的开发研究，然而，适应症不尽相同。
以往的回顾性研究认为，新冠肺炎疫情的病情进展可能是由于CRS，IL-6在重度COVID-19患者中的潜在作用被揭示。IL-6和其他促炎细胞因子(如IL-1、IL-8、IL-12)水平的急剧升高在COVID-19患者健康状况恶化中发挥了关键作用。COVID-19感染危重患者IL-6水平升高，而IL-6分泌量高的病原性T细胞和炎性单核细胞可大量进入肺循环，引发炎症风暴，可能导致重症肺炎发展为急性呼吸窘迫综合征，引起免疫功能紊乱最终导致多系统器官衰竭，甚至高死亡率。可以说，IL-6浓度的升高构成了更大规模的细胞因子风暴，从而加重了疾病的后果。因此，IL-6可作为COVID-19危重病例的潜在治疗靶点。
IL-6在COVID-19重症患者疾病进展中的关键作用
世界卫生组织COVID-19疗法快速证据评估(REACT)工作组，为研究IL-6拮抗剂与在COVID-19住院患者死亡率之间的关系，通过ClinicalTrials.gov，欧盟临床试验登记册和世界卫生组织，国际临床试验注册平台系统检索到72个潜在的合格试验（2020年10月7日至2021年1月11日），其中27个(37.5%)符合研究选择标准。符合条件的COVID-19住院患者被随机分为两组，一组使用IL-6拮抗剂，另一组既不使用IL-6拮抗剂，也不使用除皮质类固醇外的任何其他免疫调节剂。结果共10930例患者(中位年龄61岁)参与了此次27项试验。主要指标是随机分组后28天的全因死亡率。
到了第28天，6449例随机接受IL-6拮抗剂患者中有1407例死亡，4481名随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者中1158例死亡(总体OR, 0.86 [95% CI, 0.79-0.95]，P =0.003)。这相当于IL-6拮抗剂的绝对死亡风险为22%，而常规护理或安慰剂的假定死亡风险为25%。相应的汇总ORs为0.83 (95% CI, 0.74-0.92;P < 0.001)和1.08 (95% CI, 0.86-1.36;P = 0.52)。在接受皮质类固醇治疗的患者中，与常规治疗或安慰剂相比，tocilizumab和sarilumab的死亡率相关性总ORs分别为0.77 (95% CI, 0.68-0.87)和0.92 (95% CI, 0.61-1.38)。
在这项针对COVID-19住院患者的临床试验的前瞻性荟萃分析中，与常规治疗或安慰剂相比，IL-6拮抗剂的使用与降低28天全因死亡率有关。
IL-6拮抗剂及常规护理或安慰剂与28天全因死亡率的关系
靶向IL-6通路开启了各种风湿性疾病的创新治疗方法，新发现的证据表明，IL-6的失调导致多种疾病状态，包括各种类型的癌症发展、进展和转移，IL-6水平升高与癌症和其他疾病的高风险有关，如胰岛素抵抗，哮喘，冠心病，晚期癌症，也可以作为癌症的预后标志。针对这一通路，还发现了可能扩大到其他几种症状的途径，如葡萄膜炎、视神经脊髓炎和最近的COVID-19肺炎。
然而与IL-6生物学相关的问题仍未得到解答。例如，为什么会出现IL-6水平升高，为什么IL-6信号抑制会对一些与IL-6水平过高相关的疾病(如RA)患者产生有临床意义的好处，但不是所有的疾病(比如AS)都有积极作用? 回答这些问题将有助于我们进一步了解IL-6信号通路如何调节各种自身免疫疾病，并将有助于为个别患者或患者亚组开发更多的、个性化的治疗方案。如此看来，基于IL-6通路实现治疗潜力的历程还远未结束。
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经细胞水平实验验证，生物素化Human IL-6, epitope tag free, primary amine labeling (Cat. No.IL6-H8218)可刺激TF-1 Human红白血病细胞系的增殖，EC50 为0.2532-0.4489 ng/mL。
参考文献
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2. Atal, S., Fatima, Z. IL-6 Inhibitors in the Treatment of Serious COVID-19: A Promising Therapy?. Pharm Med 34, 223–231 (2020). https://doi.org/10.1007/s40290-020-00342-z
3. Anjali Dhall et al. Computer-aided prediction and design of IL-6 inducing peptides: IL-6 plays a crucial role in COVID-19. Briefings in Bioinformatics. 2021, 22(2): 936–945. https://doi.org/10.1093/bib/bbaa259
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