【前沿进展】减少还是增加，利用FcRn机制的两种治疗策略尽在掌握

• - Efgartigimod是首个且目前唯一获FDA批准的FcRn拮抗剂，是人源IgG1 Fc改造后的片段，与FcRn高亲和力结合，也是首个获批的专门针对减少致病性IgG的疗法，为攻克gMG提供了全新的治疗手段。在一项I期研究中，IgG水平降低50-75%，白蛋白水平未见影响；一项II期试验显示，75%的患者获得了快速而持久的疗效；此外，一个III期试验显示MG患者的日常活动有所改善。

• - Rozanolixizuma是来自布鲁塞尔生物技术公司UCB Biopharma的一种皮下给药的人源化单克隆抗体，能特异性结合人FcRn，阻断FcRn与IgG的相互作用，抑制IgG循环，诱导致病性IgG自身抗体的清除，正处于III期研究中。

• - Nipocalimab(尼卡利单抗)是强生公司开发的一种IgG1型抗FcRn单抗，降低IgG水平高达90%，总蛋白和血清白蛋白水平轻微降低。但出现头痛、发热等不良反应，因此，Nipocalimab的耐受性有待提高。

• - Batoclimab(巴托利单抗，RVT-1401)是来自和铂医药的一种完整的人源单克隆抗体，与FcRn结合，阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解，治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种，目前正在开展多种适应症的临床研究。

• - Etanercept(依那西普)是被批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)和其他自身免疫性疾病的药物，由TNF受体和IgG1 Fc片段组成。因此，依那西普可以结合自由利用TNFα和β，从而降低这些炎症因子的水平。在降解过程中，TNF可以在脱离后被分解，而Fc片段可以通过FcRn途径，导致了促炎细胞因子水平的降低，而治疗药物的半衰期延长。

• - VRC01是用于HIV-1预防的IgG1广泛中和性单克隆抗体(bnMAb)，VRC01LS在VRC01的Fc区进行了两个氨基酸突变(M428L和N434S)，目的是延长血清半衰期。LS突变导致IgG-FcRn结合增强，但不影响与FcγR的结合，因此不损害Fc介导的效应因子功能，如抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)。

• - Eculizumab是一种抑制补体蛋白C5的单克隆抗体，是首个被批准用于治疗非典型溶血尿毒综合征(aHUS)患者危及生命的血栓性微血管病(TMA)的药物治疗，改善了aHUS和TMA患者预后。然而，Eculizumab需要每2-3周静脉输注一次，增加了输注负担和相关不良事件。为了克服这个问题，在Eculizumab基础上改造的长效的抗C5单克隆抗体(Ravulizumab，Ultomiris®)提供了一个重要的治疗选择。Ravulizumab是在Eculizumab中加入了两个结构变化，旨在延长其末端消除半衰期。首先，在互补决定区域进行两个组氨酸替换，提高了单克隆抗体C5复合物在pH 6.0时的解离率，消除了靶向介导的抗体清除。其次，在Fc区进行两个氨基酸替换，增强了抗体对人FcRn的亲和力。Ravulizumab能够解决TMA，并且在成人和儿科aHUS患者中具有良好的耐受性。它与Eculizumab具有相同的作用机制，但具有4倍长的作用时间，这大大减少了维持剂量的频率。

• - Satralizumab是一种人源化靶向IL-6R的单抗，并利用了新的“抗体回收技术”。Tocilizumab每周皮下注射162mg，Satralizumab改变了Fc区氨基酸序列:将一个酪氨酸残基突变为组氨酸残基，允许更长的抗体循环时间，从而降低了给药频率，每月皮下注射120mg。（点击这里查看往期精彩：【靶点新势力】IL-6免疫治疗——道阻且长，行则将至）

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