AD病理变化复杂多样，AD患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍（如突触丢失和突出可塑性缺陷）、胞外淀粉样蛋白β (Aβ)沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前尚无法完全解释各种病理变化出现的原因，其发病机制也仍不明确。本文，小编梳理了AD发病机制的三大主流学说：
Aβ沉积形成淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经分泌酶降解生成。APP降解共两种途径，主要有三种分泌酶参与，α- secretase，β- secretase（BACE）、γ- secretase。在淀粉样途径中，APP被BACE剪切产生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋白被γ- secretase继续剪切，生成Aβ多肽，包括Aβ1-42、Aβ1-40等，并释放到胞外，最终聚集形成淀粉样蛋白斑，导致AD发生。
APP在体内水解途径
能够选择性结合以中和和消除可溶性、 有毒的Aβ淀粉样蛋白聚集体，被认为有助于AD中的神经退行性过程。基于该学说中关键靶点Aβ淀粉样蛋白，开发了多个药物：2021年6月7日，FDA批准Biogen的靶向Aβ的单抗药物Aducanumab上市。
靶向APP的单抗药物示意图
另外基于相同的作用机理和靶点，礼来的Donanemab、罗氏的Gantenerumab目前处于临床三期，卫材和渤健的Lecanemab获得FDA快速申请通道处于上市申请阶段。2022年2月7日，Fierce Pharma网站对2022年最受期待的新药上市进行了排名，其中Donanemab和Ganteneruma分别位列第一和第三。
神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的发生是AD患者的另一个主要病理特征。病理状态下，胞内Tau蛋白过度或异常磷酸化，使其丧失促微管组装的生物学活性，使微管解聚、轴突运转出现障碍，进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡，造成AD的发生。
糖原合成激酶3β( the glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β) 、细胞周期依赖型蛋白激酶5 ( cyclin-dependent kinase 5，CDK5) 、酪氨酸激酶在内的多种磷酸化激酶的高表达，是Tau蛋白异常磷酸化的关键因素，这些激酶被认为是治疗AD的潜在药物靶点。
Tau蛋白异常磷酸化
胆碱能学说是最早试图解释AD发病机制的学说。
早期Doucette等发现AD患者基底前脑Meynert基底核内胆碱能神经元严重丢失，这导致合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性降低，突触前胆碱能递质严重耗竭，从而导致认知功能下降。胆碱能学说认为胆碱酯酶，包括乙酰胆碱酯酶（AChE）、丁酰胆碱酯酶（BChE），活性下降的ChAT，是导致胆碱能水平下降的主要原因。
截止目前，FDA已批准多款治疗AD的胆碱酶抑制剂类药物，且仍作为治疗轻中度AD的临床一线药物不能从根本上治疗阿尔茨海默症，仅起到延缓疾病发生的作用，对阿尔茨海默症的治疗效果很有限。
获得 FDA 批准的治疗AD的胆碱酶抑制剂类药物
除了Aβ级联、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能三大主流学说，也有神经炎症反应、谷氨酸系统异常兴奋、线粒体功能紊乱等对AD发病机制的解释，科学界对AD的发病机制仍在持续探索中。
在近20年的时间内，除Aducanumab外，没有其他新药上市。随着全球老龄化形势日益严峻，亟待更多改善病情的治疗方法，继续开发相关药物。
ACROBiosystems开发了TAU蛋白TAU-441，淀粉样前体蛋白APP，β-分泌酶-1BACE1产品，高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS验证，助力AD治疗药物研发。
经SDS-PAGE验证，Human Tau-441 / 2N4R Protein, His Tag (Cat. No. TAU-H51H3) 纯度高于90%。
经SDS-PAGE验证，Human Tau-441 (273-380), His Tag (Cat. No. TAU-H51H5) 纯度高于95%；经SEC-MALS，纯度高于90%，分子量为12-18 kDa。
经SDS-PAGE验证，Human Amyloid Precursor, His Tag (Cat. No. AMR-H52H4) 纯度高于95%；经SEC-MALS，纯度高于95%，分子量为87-107kDa。
经SDS-PAGE验证，Human BACE-1, His Tag (Cat. No. BA1-H5220) 纯度高于95%；经SEC-MALS，纯度高于95%，分子量为55-65 kDa。
参考资料及文献
1、Ju Y, Tam KY. Pathological mechanisms and therapeutic strategies for Alzheimer's disease. Neural Regen Res. 2022 Mar;17(3):543-549. doi: 10.4103/1673-5374.320970.
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3、Johnson GV, Stoothoff WH. Tau phosphorylation in neuronal cell function and dysfunction. J Cell Sci. 2004 Nov 15;117(Pt 24):5721-9. doi: 10.1242/jcs.01558.
4、药渡数据
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