ACROBiosystems作为专注于生物药开发过程的蛋白技术、产品和服务的全球化品牌，特推出聚焦脑科学研究的产品线——Aneuro，为脑科学研究领域提供优质的重要蛋白产品，分享脑科学研究新思路，助力脑科学研究。
帕金森病(Parkinson disease, PD)作为第二常见的神经退行性疾病，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，主要临床症状包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，一些非运动性表现如认知功能减退和情绪变化也较为常见。
帕金森病的发病率随着年龄的增长而增加，平均发病年龄为60岁左右，但约有4%的PD患者在50岁之前被确诊。男性患帕金森病的可能性约是女性的1.5倍。公开数据显示，中国65岁以上的老年人帕金森患病率为1.7%，大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。根据Frost&Sullivan的数据显示，我国65岁以上帕金森病患病人数持续增长，2018年达到了283.1万人，预计2023年将达到345.9万人。最新文献显示，到2030年，美国PD病例预计将增加到100多万人。因此，全球PD患者的治疗需求空间巨大。SNCA一种140氨基酸的突触前蛋白，参与神经元可塑性，膜泡处理和神经递质释放。SNCA分为三个不同的区域，包括N端脂质结合区，中心的非β淀粉样蛋白成分，和酸性的C端区域。
异常的SNCA与神经功能障碍和退化的多种机制有关，包括炎症、线粒体功能受损、蛋白质降解系统改变和氧化应激。具体来看，正常的SNCA以单体展开的形式存在；具有病理性翻译后修饰（如Ser129位点磷酸化）的SNCA被错误地折叠成二聚体、三聚体和低聚体（目前尚不明确哪种聚合形态对神经元细胞有直接毒性）。这些结构进一步聚集成原纤维和淀粉样纤维，在神经元内积累，损害神经元功能，继续发展为神经元死亡，继发性炎症过程随之发生，造成进一步的组织损伤。由于SNCA在散发性和家族性PD中都有作用，已成为开发新疗法的关键靶点。
影响PD发病的多种途径
目前，靶向SNCA，通过直接、间接或通过调节炎症的次级效应来降低蛋白质水平的免疫疗法正在研发进程中。靶向SNCA的免疫疗法分为被动免疫和主动免疫。主动免疫是一种经典的疫苗接种策略，通过SNCA抗原作为免疫刺激剂，激活一个长期的体液反应，以触发特异性抗体的产生。
靶向SNCA的疫苗开发进展（药渡数据）
被动免疫疗法方面，目前多种抗SNCA抗体药物正处于临床II期、I期及临床前阶段。Cinpanemab / BIIB054的I期临床试验结果被证明其安全和可耐受的，但II期临床试验因安全性问题未充分满足主要重点和次要重点而终止。Prasinezumab似乎可以带来积极的结果，可能是由于SNCA的不同结合位点，Cinpanemab结合到SNCA的N端，而Prasinezumab结合到SNCA的C端。
靶向SNCA的生物药开发进展（药渡数据）
现有的对帕金森病的研究仍不能满足帕金森病诊疗的临床需求。与运动症状相比，对症状的潜在神经药理学了解较少，对临床前模型的预测价值和最佳应用了解不足，临床研究中往往缺乏可评估的新药。希望科学钻研、技术创新能为许多患者提供更好的对症治疗，并持续带来PD药物新进展。
LRRK2是目前为止与帕金森关联最大的基因。LRRK2是一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白的激酶，致病性突变会增加LRRK2激酶的酶活。LRRK2调节靶标包括RAB GTPase亚组，其功能涉及各种细胞功能的调控，包括囊泡运输，细胞降解通路，免疫和小胶质细胞的反应。在PD的临床前模型中，小分子LRRK2激酶抑制剂可以起到神经保护作用，这使得LRRK2成为PD药物开发的重要靶点之一。
靶向多巴胺通路：DRD1，DRD2，DRD3，MAO-B，DDC
位于黑质的多巴胺能神经元的丧失是导致PD运动症状的直接原因。这些神经元的丧失导致基底神经运动环路的失调，从而影响运动的整合、执行和过程控制。当黑质功能受损时，无法正常产生对主动肌和拮抗肌的互抑作用，这将使主动肌和拮抗肌出现不协调的异常现象并出现帕金森症状。
帕金森症中基底神经节-丘脑-皮质运动回路的改变
多巴胺相关通路是帕金森治疗中一个重要的靶向策略，总体上提高多巴胺与其受体的结合率及多巴胺通路的活动可以有效缓解帕金森症状。
目前临床上应用最广泛的帕金森药物为左旋多巴 (levodopa) 类药物。此类药物可以穿越血脑屏障并在大脑中转化为多巴胺。除此之外，也可以使用多巴胺受体激动剂进行治疗，此类药物可以模拟多巴胺的功能，并与多巴胺受体 DRD1，DRD2，DRD3 结合。
多巴脱羧酶（DOPA decarboxylase，DDC）催化多巴脱羧产生多巴胺（dopamine）（即羟基酪胺，hydroxytyramine）。DDC抑制剂通常与左旋多巴进行联合给药，原因是左旋多巴类药物虽然能穿越血脑屏障，但真正能到达大脑的多巴胺能神经元只有1-5%，大部分的左旋多巴都在到达大脑前被外周DDC代谢。因此，不能穿过血脑屏障的DDC抑制剂通常与左旋多巴共同服用以增加中枢神经系统中的左旋多巴的含量。
单胺氧化酶B （MAO-B）在多巴胺等神经递质的分解中起着重要作用，MAO抑制剂（MAOI）类药物旨在通过阻止MAO-B的作用来缓解PD的症状。
参考文献
1、 S.H. Fox, J.M. Brotchie. Special Issue on new therapeutic approaches to Parkinson disease. Neuropharmacology（2022）. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.108998
2、Fleming, S.M., Davis, A., Simons, E. Targeting alpha-synuclein via theimmune system in Parkinson’s disease; current Vaccine therapies Neuropharmacology（2022）. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108870
3、Simon, D. K., Tanner, C. M., & Brundin, P. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology. Clinics in geriatric medicine (2020). https://doi.org/10.1016/j.cger.2019.08.002
4、Galvan, A., Devergnas, A., & Wichmann, T. Alterations in neuronal activity in basal ganglia-thalamocortical circuits in the parkinsonian state (2015).
https://doi.org/10.3389/fnana.2015.00005
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
点击参加
