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【靶点聚焦】【靶点新势力】趋化因子受体CCR5，抗 HIV的优秀靶点

2022-03-10 16:30    浏览量：3954

新闻速递

2022年2月15日，美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上报告了一个艾滋病治愈案例，美国纽约一名感染了白血病和艾滋病的患者，在接受了对艾滋病的病毒具有天然抗性的供体的干细胞移植后，成为迄今为止第一位治愈HIV的女性和全球第3例艾滋病“痊愈”的病例。这位“纽约病人”接受的脐带血干细胞移植中，含有一种CCR5的基因突变，可以阻止HIV毒进入细胞。

中国抗HIV病毒药物市场规模


艾滋病（AIDS）也称获得性免疫缺陷综合征，是一种危害性极大的传染病。人感染艾滋病是由感染了艾滋病病毒（也称HIV病毒）引起的，HIV进入人体后，会选择性地攻击人体免疫细胞（主要是CD4+T淋巴细胞）。随着免疫细胞的大量死亡，人体免疫系统的正常功能将会被消耗并最终摧毁。最终的艾滋病人将会很容易感染各种疾病、机会感染和恶性肿瘤。
近年来，随着艾滋病药物被列入 2018年版基本药物目录，艾滋病新药注册被纳入优先审评，《中国艾滋病诊疗指南》发布等，我国艾滋病治疗市场正进入良性循环阶段，市场机遇很大。中国的抗HIV病毒药物市场规模从2013年的7.9亿元增加到2018年的20.2亿元，年均复合增长率 20.7%，预计至 2023 年，中国的抗HIV病毒药物市场规模将达 49.6 亿元。
中国抗HIV病毒药物市场规模（证券研究报告）

CCR5靶点简介


CCR5（C-C motif chemokine receptor 5，CC趋化因子受体5），又名CC-CKR-5, CCCKR5, CCR-5, CD195, CKR-5, CKR5, CMKBR5, IDDM22，属于趋化因子受体家族，是一种七次跨膜G蛋白偶联受体。CCR5主要由T细胞和巨噬细胞表达，当与趋化因子配体结合后，通过激活下游G蛋白和其他信号分子，增加细胞内钙离子水平，进而转导信号。CCR5是HIV病毒进入宿主细胞的重要共受体，该基因缺陷与HIV感染耐受性有关，因此，CCR5是治疗HIV的优秀靶点。同时，CCR5在肿瘤上广泛表达，在肿瘤的发生和发展中发挥重要的作用，也是治疗转移性癌症的一个令人兴奋的新型治疗靶点。
CCR5的结构

CCR5与配体


CCR5的配体包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。在这些配体中，CCL7与CCR5具有显著的结合亲和力，但CCL7结合CCR5后并不会引起功能性反应，可以抑制CCL4对CCR5的激活作用。同时，CCL7也可以与gp120单体竞争结合CCR5，尽管其效力不同。因此，CCL7被认为是CCR5的一种天然拮抗剂，可能是因为CCL7无法下调gp120受体，也被认为是HIV感染的弱抑制剂。
CCR5与配体的相互作用

CCR5靶点作用机制和成药潜力



CCR5：抗HIV的优秀靶点


CCR5、CXCR4等靶点协同CD4作为共受体，通过结合HIV病毒糖蛋白gp120，促进HIV病毒进入宿主细胞。因此，靶向CCR5、CXCR4、gp120的抑制剂是预防和治疗艾滋病毒感染的策略。（点击查看往期精彩：CXCR4，治疗艾滋病和癌症的“超能”靶点）
趋化因子受体介导HIV细胞进入的示意图
靶向CCR5的小分子拮抗剂主要通过与CCR5疏水残基结合，防止HIV与受体的相互作用。辉瑞和葛兰素史克研发的马拉韦罗(Maraviroc) 是第一个小分子抗HIV口服新药，为CCR5受体拮抗剂，商品名为Selzentry，于2007年8月6日获FDA上市批准，于2007年9月18日通过EMA批准，2008年12月25号通过PMDA批准。
除了CCR5小分子拮抗剂，目前针对CCR5靶点的在研抗艾滋病新药还有单克隆抗体、基因疗法和T细胞疗法等。
靶向CCR5的生物药研发进展（药渡数据）

2019年发表在molecules的一篇综述文章中指出，利用能够拮抗病毒蛋白与宿主细胞膜受体CD4和共受体CCR5和CXCR4相互作用的药物是一种有前景的方法，病毒的趋向性会受到一个或两个共受体的表达的影响，病毒转变趋向的能力可能会降低药物的有效性。在这种情况下，双靶向CCR5和CXCR4的抗病毒药物可能会更有吸引力，能够阻止毒性更强的双嗜性HIV病毒株的复制，而且同属GPCR家族的CCR5和CXCR4的整体结构和结合口袋非常相似。
CCR5（紫色）和CXCR4（蓝色）结合口袋的重叠区域


CCR5：肿瘤治疗的新型靶点


除了是HIV治疗的优秀靶点，由于CCR5在肿瘤上广泛表达，以及在肿瘤的发生和发展过程中的作用，CCR5同时也是转移性癌症的一个令人兴奋的新型治疗靶点。CCR5的异位表达激活钙信号，从而增强Treg的分化和向炎症部位的迁移，在上皮细胞中的错误表达的CCR5，劫持了这种迁移表型，并诱导癌症转移和肿瘤浸润。最近的研究表明，CCR5信号转导和免疫检查点功能之间存在重要的交叉作用。由于Treg上的CCR5作为HIV病毒进入的共同受体，用于HIV的CCR5靶向疗法的小分子(maraviroc, vicroviroc)和靶向CCR5代表性药物人源化 IgG4 单克隆抗体Leronlimab在临床试验中被重新定位为癌症疗法。
CCR5在免疫细胞和癌细胞中的信号传导机制
Leronlimab在三阴乳腺癌患者的临床实验中，Leronlimab表现出良好的初步结果：基于一项1 b/2期临床试验12个月的分析结果，Leronlimab联合卡铂可使肿瘤相关的巨噬细胞样细胞减少72％，这与30位转移性三阴性乳腺癌患者的总生存时间延长350％相关。FDA已授予Leronlimab的快速通道认证，用于与卡铂联合治疗CCR5阳性的转移性三阴性乳腺癌患者。

ACROBiosystems

ACROBiosystems凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发HEK293系统表达，表达区间为1-352的全长CCR5-VLP蛋白和全长CXCR4-VLP蛋白，助力靶向CCR5、CXCR4的药物及疗法研发。

全长CCR5、CXCR4蛋白产品

全长CCR5、CXCR4蛋白产品优势

✔️蛋白具有天然完整构象
✔️VLP固有特征可带来更高的免疫原性
✔️高生物活性经与抗体结合验证
✔️大小为100-300 nm，高均一度经DLS验证，可作为树突状细胞和噬菌体展示的最佳靶点
✔️可应用于免疫/ELISA/SPR/BLI/细胞实验等场景

验证数据



ACRO"膜杰作"  全长七次跨膜蛋白CCR5（Cat. No. CC5-H52P3）

>>高生物活性经抗体结合验证
经ELISA验证，固定的Human CCR5 Full Length Protein-VLP (Cat. No. CC5-H52P3) 可特异性结合Anti-Human CCR5 Antibody, Mouse IgG2a，线性区间为2-78 ng/mL (QC检测)。

点击申请Protocol


>>高均一度经DLS验证
经动态光散射(DLS)测定，全长CCR5-VLP (Cat. No. CC5-H52P3)的平均半径为130 ~ 170 nm，强度大于95%。



ACRO"膜杰作"  全长七次跨膜蛋白CXCR4（Cat. No. CX4-H5219）


>>高生物活性经抗体结合验证
经ELISA验证，固定的CXCR4 Protein, Tag Free (Cat. No. CX4-H5219) 可特异性结合 Human IgG4单抗ulocuplumab，线性区间为 1-31 ng/mL (QC检测)。

点击申请Protocol


>>高均一度经DLS验证
经动态光散射(DLS)测定，全长CXCR4-VLP(Cat. No. CX4-H5219)的平均半径为110 ~ 170 nm，强度大于95%。


我们建立了一个开放、专业、有深度的膜蛋白技术分享交流群，聚焦多次跨膜靶点蛋白开发、应用等相关主题的讨论、热点文章分享和解读。希望大家能够更多的参与进来，讨论各类问题~

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图片
参考文献
1. Lederman MM, Penn-Nicholson A, Cho M, Mosier D. Biology of CCR5 and its role in HIV infection and treatment. JAMA. 2006, 296(7):815-26. doi: 10.1001/jama.296.7.815. PMID: 16905787.
2.   Blanpain C, Migeotte I, Lee B, Vakili J, Doranz BJ, Govaerts C, Vassart G, Doms RW, Parmentier M. CCR5 binds multiple CC-chemokines: MCP-3 acts as a natural antagonist. Blood. 1999, 94(6):1899-905. PMID: 10477718.
3. Tagliamonte M, Tornesello ML, Buonaguro FM, Buonaguro L. Conformational HIV-1 envelope on particulate structures: a tool for chemokine coreceptor binding studies. J Transl Med. 2011 ,27;9 Suppl 1(Suppl 1):S1. doi: 10.1186/1479-5876-9-S1-S1. PMID: 21284899; PMCID: PMC3105500.
4.  Barmania F, Pepper MS. C-C chemokine receptor type five (CCR5): An emerging target for the control of HIV infection. Appl Transl Genom. 2013（2）:3-16. doi: 10.1016/j.atg.2013.05.004. PMID: 27942440; PMCID: PMC5133339.
5. Jiao X, Nawab O, Patel T, Kossenkov AV, Halama N, Jaeger D, Pestell RG. Recent Advances Targeting CCR5 for Cancer and Its Role in Immuno-Oncology. Cancer Res. 2019, 79(19):4801-4807. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1167. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31292161; PMCID: PMC6810651.
6.  Fedora Grande, Maria Antonietta Occhiuzzi, Bruno Rizzuti et al. CCR5/CXCR4 Dual Antagonism for the Improvement of HIV Infection Therapy. Molecules. 2019, 24(3), 550;  https: //doi.org/10.3390/molecules24030550


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