【靶点聚焦】【万物皆可偶联】：下一个风口PDC

BicycleTherapeutics的双环肽技术通过在多肽中引入化学修饰，让它们构成固定的三维分子构象。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和特异性；同时，它们分子量较小，能快速深入地渗透组织；其肽类的性质则提供了可调控的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。

双环肽与小分子和抗体的特征比较（图片来源：BicycleTherapeutics公司官网）

PDC(Peptide-Drug Conjugate)：ADC之后的下一个偶联药物风口？

在癌症治疗中，有三种靶向方法用于增强癌症治疗的特异性和抗肿瘤活性。一）靶向制剂可设计为抑制肿瘤细胞表达的蛋白质，如受体或酶；二）使效应分子（例如ADC、双抗或CAR-T）与肿瘤细胞表面过表达的分子结合，并协同抑制肿瘤细胞分裂，同时提供细胞毒性有效载荷或刺激肿瘤导向免疫反应；三）使用多肽偶联药物（PDC），驱动肿瘤细胞中毒性有效载荷的富集。

癌症治疗中的不同靶向方法

多肽偶联药物（PDC）由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性，其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。PDC的目标是为了提高化疗药物的疗效，克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用的挑战^[1]。

PDC结构

PDC具有与ADC相似的结构，但使用肽部分优先靶向药物偶联物到肿瘤细胞，并通过在肿瘤部位或肿瘤内释放细胞毒性有效载荷来限制脱靶细胞毒性，而不是在健康组织中。根据FDA的建议，肽的定义是由40个或更少的氨基酸组成的聚合物。在药物偶联物中使用肽作为载体分子有许多益处；与ADC相比，它们易于合成，并提供明确定义且具有成本效益的靶向治疗。可以很容易地引入结构修饰，支持合理的药物设计，以提高生物利用度，结合亲和力和稳定性。脂质/脂肪酸的掺入增强了肽的亲脂性，这可以通过调节肿瘤渗透和细胞摄取来定制半衰期和生物利用度。肽也适合组合药物发现，并支持在体外对候选结构进行高通量筛选，以鉴定具有优化药效学特性的肽。此外，肽具有低内在免疫原性，并且与抗体和其他蛋白质大分子类似，被代谢为无毒成分。

PDC中使用的肽分为两类：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。具有穿透细胞归巢肽的PDC通过非特异性机制进入细胞，而具有细胞靶向肽的PDC通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原或受体，以介导细胞毒性有效载荷进入肿瘤细胞。CPPs由于其低细胞特异性，这些类型的PDC的应用受到限制。相反，CTP表现出与单克隆抗体类似的作用，同时克服了单克隆抗体的某些缺点，因而得到广泛应用。

PDC的在研产品以国外公司为主，研发进展较快且活跃的公司有BicycleTherapeutics、CybrexaTherapeutics。此外，诸多公司也纷纷进场。PDC最新研发进展如下图：

全球PDC药物进展，来自药渡数据库

全球PDC药物统计，来自药渡数据库

Nectin-4：肿瘤靶向药新秀

Nectin-4（Nectincell adhesion molecule4）是一种I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中过度表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和膀胱癌等，主要通过激活PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达肿瘤的有效策略。

根据已公开的数据显示，靶向Necitin-4的PDC药物只有BicycleTherapeutics的BT8009，不过该靶点在ADC药物研究中颇受欢迎。BT8009是一款靶向Nectin-4的PDC，临床前研究中展现出了优秀的抗肿瘤活性。但由于安全性存疑，与竞争对手Padcev（靶向Nectin-4的ADC）相比优势不够明显。

Padcev（Enfortumabvedotin）由安斯泰来与Seagen联合开发，是全球首款且目前唯一一款获批上市的靶向Nectin-4的ADC药物。其抗癌作用机制在于当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连MMAE接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。

ACRO提供高质量的Nectin-4蛋白

ACROBiosystems一直致力于提供药物研发过程中所需的高质量的靶点蛋白，自主开发了一系列不同种属、不同标签的高质量Nectin-4靶点蛋白：

适用于免疫、抗体筛选、SPR、细胞活性检测等实验，帮助缩短药物研发周期。

更多相关产品推荐

泛偶联时代的巨幕已然开启，针对一系列偶联技术，ACROBiosystems还可提供如下系列产品，助力加速偶联药物研发。

01

MMPs/Cathepsin B/uPA等多肽Linker裂解酶，用于酶切验证，以评估Linker的酶切效果，保证payload在胞内高效释放；

02

抗MMAE抗体（Cat.No.MME-M5252）用于对Payload进行PK分析以及偶联定性分析及多种抗独特型抗体用于药代动力学分析；

03

SPR/BLI亲和力检测及ADA开发服务。

Nectin-4数据验证

高纯度经SDS-PAGE(>95%)& MALS验证(>90%)

Thepurity of Biotinylated Human Nectin-4 (244-349), His,Avitag (Cat. No.NE4-H82Ed)is more than 95% and the molecular weight of this protein is around15-23 kDa verified by SEC-MALS.

高生物活性经ELISA/SPR/BLI验证

>>>> ELISA

ImmobilizedHuman Nectin-4, His Tag (Cat. No. NE4-H52H3)at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human PVRL1, Fc Tag with a linearrange of 0.01-0.313 μg/mL (QC tested).

Protocol

>>>> SPR

MouseAnti-Nectin-4 Antibody (Mouse IgG1) captured on CM5 chip viaanti-mouse antibodies surface can bind Human Nectin-4, His Tag (Cat.No. NE4-H52H3)with an affinity constant of 58.2 nM as determined in a SPR assay(Biacore T200) (Routinely tested).toco

Protocol

>>>> BLI

LoadedCynomolgus Nectin-4, His Tag (Cat. No. NE4-C52H4)on HIS1K Biosensor, can bind Human Nectin-1, Fc Tag (Cat. No.PV1-H5253) with an affinity constant of 0.23 μM as determined in BLIassay (ForteBio Octet Red96e).

Protocol

抗MMAE抗体数据验证

> 高纯度经SDS-PAGE(>95%)& MALS验证(>90%)

Thepurity of Mouse Anti-MMAE Antibody, Mouse IgG1 (Cat. No. MME-M5252)was more than 90% and the molecular weight of this protein is around134-163 kDa verified by SEC-MALS.

>高亲和力经上市抗体药物验证

Immobilizedantibody at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Anti-MMAEAntibody, Mouse IgG1 (Cat. No. MME-M5252)with a linear range of 0.2-2 ng/mL.

Protocol

>高特异性

TheEC50 value of anti-MMAE antibody to MMAE-conjugated hRS7(MMAE-ADC) was 0.12 μg/ml. The unconjugated hRS7 antibody wasused as a negative control.

>>点击了解更多