【技术干货】如何对抗CAR-T细胞耗竭，增强抗肿瘤活性？

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CAR-T细胞通过识别肿瘤抗原并诱导细胞毒活性来发挥抗肿瘤活性，其临床疗效与T细胞功能的差异密切相关。分化程度较低的T细胞，例如幼稚T细胞(Tn)、T记忆干细胞(Tscm)和中央记忆T细胞(Tcm)，比效应记忆(Tem)和效应(Teff)T 细胞来源的CAR-T细胞药物更具抗肿瘤免疫活性。研究显示，采用不同的细胞因子组合培养方案可以获得不同表型的T细胞，因此，选取合适的细胞因子或者不同细胞因子搭配来培养T细胞，是增加CAR-T免疫细胞疗效的可行方法。

• IL-15可增加 CD8+T 记忆细胞功能和抗肿瘤活性

在体外分别使用含有IL-2和IL-15的培养基对鼠淋巴细胞细胞培养扩增时，结果显示，IL-2培养的T细胞主要分化为效应记忆(Tem)，而使用IL-15主要分化为中央记忆(Tcm)样表型；在功能方面，IL-15可促使T细胞分泌更多抗肿瘤因子如IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-2等^[1]。

IL-15可促使T细胞分泌更多的抗肿瘤因子

ProcNatl Acad Sci U S A. 2004 Feb 17; 101(7): 1969–1974.

• IL-7+15可增加T记忆细胞功能和CAR-T细胞的抗肿瘤活性

与IL-2相比，IL-7+15对CAR-CD19CD8+T细胞有更好扩增效果，同时保留了CD45RA和CCR7的表达，且CAR-T细胞在抗原特异性刺激后的效应功能以及抗肿瘤活性也更强，并伴有显著的IFN-γ分泌增加^[2]。

IL7+15培养的CAR-T细胞抗肿瘤活性更强

Blood.2014 Jun 12; 123(24): 3750–3759.

• IL-7+15扩增的CAR-T 细胞具有更高的体内存活率

对植入高肿瘤负荷Raji细胞的NSG小鼠输注CAR-T细胞，观察到IL-2培养扩增的CAR-T细胞半衰期较短，在输注后第3天消失，于此形成鲜明对比的是，IL-7+15扩增的CAR-T细胞在输注后的14天仍可检测到，并主要定位积累在肿瘤细胞聚集的脊髓处。在小鼠临床表现方面，IL-7+15扩增的CAR-T细胞在疾病/麻痹进展方面具有显着延迟^[2]。

IL-7+15培养的CAR-T在体内存活时间长、抗肿瘤活性强

Blood. 2014 Jun 12; 123(24):3750–3759.

• IL-7+21可增加T记忆细胞功能和CAR-T细胞的抗肿瘤活性

在一项CAIXCAR-T相关研究中，分别用IL-2、IL-7+15、IL-15+21扩增培养T细胞，结果显示，T细胞在IL-15+21中的增殖最好，具有更多幼稚表型的CD8+T细胞，并可诱导更强的CAR-T细胞杀伤功能^[3]。

IL15+21扩增T效果最好、肿瘤杀伤力最强

HumGene Ther Methods. 2014 Dec 1; 25(6): 345–357.

综上，IL-7、IL-15、IL-21、IL-2等细胞因子在细胞疗法药物开发过程中发挥不可或缺的作用，跟药物临床上的治疗效果关系密切，是开发细胞治疗药物的重要原材料。实际上，国内外对于细胞治疗药物中关键原材料的选择有明确法规要求，如应尽量采用批准上市的药品或符合药典标准的原材料：药品级＞GMP级＞RUO级。鉴于大部分的原材料并没有药品级别可用，因此，GMP级别是更多药企的首要选择，但如何保证是真正的GMP级别原料，值得深思；

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• GMP IL-7/IL15活性与WHO标品比对校准，且可高效扩增T细胞

GMP Human IL-7 (Cat. No. GMP-L07H24)stimulates proliferation of PHA-P-activated human peripheral bloodmononuclear cell (PBMC). The EC50 for this effect is 3.821 ng/mL,corresponding to a specific activity of > 1.0 ⅹ10^8 IU/mg, whichis calibrated against human IL-7 WHO International Standard (NIBSCcode: 90/530) (QC tested).

GMP Human IL-15 (Cat. No. GMP-L15H13)stimulates proliferation of CTLL-2 cells. The EC50 for this effect is1.004 ng/mL, corresponding to a specific activity of > 0.8ⅹ10^7IU/mg, which is calibrated against human IL- 15 WHO InternationalStandard (NIBSC code: 95/554) (QC tested).

• GMP Human IL-15 (GMP-L15H13)不同批次的细胞活性保持一致，具有高批间一致性。 

  

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参考文献

[1]Klebanoff CA, Finkelstein SE, Surman DR, et al. IL-15 enhances the invivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+ T cells. Proc NatlAcad Sci U S A. 2004;101(7):1969-1974. doi:10.1073/pnas.0307298101

[2]Xu Y, Zhang M, Ramos CA, et al. Closely related T-memory stem cellscorrelate with in vivo expansion of CAR.CD19-T cells and arepreserved by IL-7 and IL-15. Blood. 2014;123(24):3750-3759.doi:10.1182/blood-2014-01-552174

[3]LamersCH, van Steenbergen-Langeveld S, van Brakel M, et al. T cellreceptor-engineered T cells to treat solid tumors: T cell processingtoward optimal T cell fitness. Hum Gene Ther Methods.2014;25(6):345-357. doi:10.1089/hgtb.2014.051