【靶点聚焦】“膜杰作”Claudin新品 | 高纯度Claudin 9蛋白现货发售！

Claudin家族是紧密连接(Tight junctions，TJs)的组成部分，具有四个跨膜结构域，目前发现至少有27个成员。Claudin 9帮助链接肌动蛋白细胞骨架，控制着跨上皮阻力和离子渗透性，对听力也有影响，与其他Claudin家族成员一样，Claudin 9组织的破坏导致紧密连接分离，是组织特异性疾病的标志。

紧密连接和Claudin 9的结构

Claudin 9是内耳中表达量最高的Claudin蛋白，对听力至关重要。在内淋巴系统的上皮细胞中，Claudin 9起着阳离子屏障的作用，可以降低Na⁺和K⁺的渗透率。在一个小鼠耳聋模型中，Claudin 9的突变破坏了根尖下的紧密连接，引起K⁺水平升高，使耳感觉毛细胞充满阳离子从而导致细胞死亡。同样地，Claudin 9的过表达降低了肾细胞阳离子通透性，提示其具有阳离子屏障功能。

人类Claudin 9与Claudin 1、Claudin 6是丙型肝炎病毒(HCV)进入的共同受体。HCV识别Claudin 9的ECS1上的一个残基补丁，这些氨基酸的突变将破坏病毒的进入。

Claudin 9不优先表达于任何单一组织中。根据RNA测序，甲状旁腺、骨髓、脾脏和输卵管中转录本的数量高于胰腺、十二指肠和小肠，组织特异性mRNA表达水平显示，除了在心脏和骨骼肌中发现大量的Claudin 9外，大部分存在普遍表达。

Claudin 9基因的表达

近年来的研究表明，Claudin 9在垂体前叶大量表达，是卵泡星状(Folliculo-starate, FS)细胞紧密连接的主要成分，可作为追踪和鉴定FS细胞的标志物。由于Claudin 9的过度表达与垂体嗜酸细胞瘤的侵袭有关，可能作为垂体腺瘤亚型的诊断、预后标志物、免疫治疗靶点。此外，Claudin 6、7和9的表达与胃癌发生密切相关，且Claudin 9的表达与较高的死亡率相关，Claudin 5、8、9在宫颈癌组织与癌旁非肿瘤组织的表达也发生改变。同时，有研究证实，Claudin 9过表达与肺癌转移密切相关，Claudin 9可能作为肺癌转移预后的潜在生物标志物。Claudin 9基因的下调显著抑制了转移，提示Claudin 9可能也是抑制转移的潜在治疗靶点。

从药物研发进展上看，研发阶段最靠前的是艾伯维2017年开启的SC-004一期临床实验，SC-004作为单药及与ABBV-181联合治疗上皮性卵巢癌(包括输卵管、原发性腹膜、子宫内膜癌)，但由于战略考虑该临床实验已终止。

靶向Claudin 9的药物研发进展（药渡数据）

吉凯基因有两款靶向Claudin 9的抗体处于临床前阶段。2021AACR上吉凯基因的poster展示其利用高通量的抗体筛选流程，开发了两种抗体GB7008-03和GB7008-05，它们都以高亲和力结合Claudin 6和Claudin 9。吉凯基因通过内部数据发现Claudin 6在中国人群的浆液性卵巢和睾丸癌中高表达，因此Claudin 6是这些癌症治疗的“理想”靶标。与Claudin 6具有高度同源性的Claudin 9表现出相似的分布模式，在正常组织中不存在以及在卵巢癌和子宫内膜癌中上调，因此，吉凯基因建议同时靶向 Claudin 6和Claudin 9治疗卵巢癌和子宫内膜癌，以实现更好的抗肿瘤疗效并将治疗扩大到更大的患者群体。同时，正在开发基于这两种抗体的ADC药物，并将在 CDX 模型中的体内功效。GB7008也是吉凯基因和天境生物（IMAB））全球合作项目之一。

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