【技术干货】那些年，用报告基因细胞系进行抗体药体外活性测定中踩过的坑

抗体类治疗药物的活性测定是指对药物的有效成分、含量及药物效价进行测定，在药物研发及质量控制中至关重要，是探索药物作用机制（MOA），提供药物IND申报依据的重要手段。抗体药物在与其特定靶点结合后，通过激活或阻断细胞因子等信号传导、补体系统活化及细胞杀伤等生物学作用发挥治疗效果。随着药物高通量筛选平台的不断建立与生产规模的不断放大，基于细胞系的体外分析方法，例如依据药物作用机制构建的报告基因细胞株更是因灵敏度高，检测周期短，重复性好且操作简单而被广泛应用于新药开发的过程中。

那么今天小编就来大家盘点下，通过报告基因细胞系进行抗体类药物生物及功能活性测定时踩过的雷区及细胞系选择的关键点！

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答：在转基因细胞系的选择上，应该全面深入地了解目标药物的作用机制，包括目标阻断或激活的受体、信号通路、信号传递及终效应，从而选择合适的靶标作为药物活性测定的指标。

答：在药物研发中完成抗体筛选及优化后需要进行包括结合活性、构象稳定性、功能活性等一系列成药性评估后，进入动物模型实验完成临床前的安全性及有效性评估，确认后才能进临床实验研究阶段。且由于体外实验与体内实验的差异性，需要在体外实验阶段进行相对准确的高通量筛选以发现尽可能的候选抗体。在这时，报告基因细胞系的灵敏度及检测窗口则显得尤为重要，过低的灵敏度和过小的检测窗口可能导致错过一些潜在的候选抗体。

答：区别于原代细胞，报告基因细胞株因为可以稳定传代而具备较好的重复性，从而利于药物研发过程的方法开发及CMC质控环节。然而，在细胞使用过程中随传代次数的增加会带来一定检测窗口期的逐渐降低。因此，在细胞株筛选过程中需要尽可能选择可以稳定传代较多代的细胞株，避免实验过程中出现细胞稳定性问题，而不能用于活性检测，无法重复活性检测实验结果的情况。

答：《中国药典2020年版 生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制》中指出，检定用细胞对检定结果的判定具有重要的影响，因此为保证检定结果的安全性、有效性、可靠性，检定用细胞需要具有明确合法来源的证明资料，建立细胞库体系并详细记录建库过程。此外，还需进行细胞鉴别试验、无菌检查、支原体检查，并根据细胞用途的不同进行外源病毒检查、病毒敏感性检查及细胞功能检查等项目。

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