【前沿进展】MASP-3，补体药物开发又一潜力靶点

PNH可使红细胞破坏、血凝块和骨髓功能受损，是一种罕见危及生命的疾病。OMS906有潜力比市场上或开发中的其他PNH药物提供更好的安全性和更方便给药。与其他药物靶向的替代途径中的其他酶不同，MASP-3似乎不是急性期反应物，这意味着MASP-3的浓度和OMS906的有效剂量水平在炎症环境中不会改变。降低感染风险，更好的剂量分布，以及避免急性期反应物药物引起的“突破性”疾病的能力，使OMS906有潜力成为替代路径障碍的一线治疗药物。OMS906目前处于临床1期试验阶段。Omeros继续围绕针对MASP-3的治疗药物建立强大的独家知识产权地位。

OMS906对MASP-3的抑制作用（图片来源：Omeros公司官网）

补体系统是天然免疫的重要部分，在病原体免疫监测和维持组织稳态中起着重要作用。

补体固有成分以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学功能，并参与免疫病理反应。然而补体异常活化时又可出现补体过度消耗、自身正常细胞受到攻击，大量炎症反应介质释放，诱发免疫炎症反应，从而造成机体损害。补体成分异常、过度活化等功能障碍，与疾病的发生发展相关。

补体系统识别免疫复合物、受损细胞或病原微生物的分子信号，继而触发蛋白水解级联反应，最终形成膜攻击复合物导致靶细胞损伤。补体系统的活化主要通过经典途径（Classical pathway），旁路途径（Alternative pathway）和凝集素途径（Lectin pathway），3条既相对独立又相互联系的途径实现，三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应，进而发挥调理吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。

鉴于补体系统显著的致病作用，近年来，各种补体效应物作为药物开发靶点逐渐受到重视。FDA在2007年批准了首款补体药物Soliris上市，用于治疗PNH。但是到目前为止，上市的补体药物仍屈指可数。

MASP-3是补体旁路替代途径的关键激活剂。补体系统在炎症中起着核心作用，并因组织损伤或微生物感染而被激活。MASP-3负责将前补体因子D（Pro-FD）转化为成熟的补体因子D（FD），被认为是替代途径中的首要靶点。与其他替代途径蛋白质相比，它具有最低的自然循环水平和较低的相对清除率，并且与C5和C3阻断剂不同，MASP-3抑制不会影响经典途径的裂解，这对于抗感染很重要。

MASP-3抑制剂被认为对多种疾病具有预防或治疗作用，包括阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）、溶血性尿毒症综合征（HUS）等。MASP-3被认为不是急性期反应物，可以为MASP-3抑制剂（如OMS906）提供优于其他替代途径抑制剂的显著优势。OMS906则能够抑制体内MASP-3，将成熟CFD的全身水平降低到检测阈值以下，从而相应地阻断补体的替代途径。

对比MASP-2，MASP-3不同的作用途径（图片来源：J Immunol 2019）

针对补体系统的过量激活开发了大量的补体信号通路关键分子的抑制剂，目前走在前列的靶向C5、C3、C1s等抑制剂已成功上市，适应症主要集中在PNH、aHUS、myasthenia gravis等领域，针对MASP3的抑制剂也在持续推进当中。

Human MASP3 (450-721), His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.

通过其在存在 5,5'二硫双（2-硝基苯甲酸）(DTNB) 的情况下切割比色肽底物 N-羰基苄氧基-Lys-硫代苄酯 (Z-Lys-SBzl) 的能力来测量Human MASP3 (450-721) Protein, His Tag (active enzyme)（Cat.No. MA3-H52H3）活性，经测定活性 >7500 pmol/min/µg。

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