【前沿进展】NK细胞表面免疫检查点受体KIRs知多少

自然杀伤(NK)细胞是一种独特的固有免疫细胞，介导抗病毒和抗肿瘤反应。因此，NK细胞可能在肿瘤免疫治疗中具有巨大的潜力。

提高NK细胞效应功能的各种治疗策略

（数据来源于Nature Reviews Clinical Oncology）

研究发现NK细胞的应答受细胞表面激活性受体和抑制性受体间的信号平衡调控，且MHC-I结合的抑制性受体是NK细胞对正常细胞耐受的关键所在。激活性受体包括激活性杀伤细胞Ig样受体（KIR）、活化性受体（NKG2D）以及自然细胞毒性受体（NCR），激活性KIR可识别经典型的MHC-I类分子，而NKG2D则识别非经典型MHC-I类分子。抑制性受体包括抑制性KIR和异源二聚体NKG2A/CD94受体，抑制性KIR可识别经典MHC-I类分子，而NKG2A/CD94则识别非经典MHC-I分子。

MHC-I抗原特异性的抑制性受体，可密切调节NK细胞介导的细胞毒性和淋巴因子的产生。一些KIR家族成员（KIR2DL1/2/3/5、KIR3DL1/2/3）通过结合至MHC分子（HLA-C/HLA-B）而发挥抑制功能。

如果细胞表达的MHC-I类分子正常，KIR（抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体）表达正常，NK细胞就不工作。相反，如果MHC-I类分子下调，KIR表达降低，NK细胞就容易被激活。一些被激活的NK细胞受体，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，可以识别靶细胞上表达的应激诱导配体，从而为NK细胞杀伤靶细胞提供积极的信号，从而开启杀伤模式。

KIR作为表达于NK细胞表面的重要的免疫检查点受体，针对NK细胞开发靶向KIR的单抗目前研究较多。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族是一类高度多态性的分子，主要表达在一些NK细胞和T细胞的表面，可分为多个亚型。可为激活性KIRs (aKIRs)和抑制性KIRs (iKIRs)两类。抑制性KIRs包含2个(KIR2DL)或3个(KIR3DL)胞外Ig结构域，赋予HLA特异性。抑制性KIRs在恶性肿瘤中表达上调，而激活性KIRs在如乳腺癌等多种肿瘤中表达下调。这些改变降低了NK细胞的活化和抗癌活性，使肿瘤逃避了免疫监视。NK细胞的抗肿瘤活性可能是通过单克隆抗体阻断iKIRs信号通路而抑制其相互作用诱导的。因此，一些抗KIR单克隆抗体已经在一些临床试验中加以应用。

Innate Pharma公司是针对KIR单抗药物研究的“排头兵”。早在2007年，Innate Pharma就开始了抗KIR单抗在癌症中的试验，但临床试验结果喜忧参半。目前，Innate Pharma管线中仅有一款靶向KIR3DL2的Lacutamab（IPH4102）正在进行II期临床开发。针对Sézary综合征（SS）、蕈样霉菌病（MF）以及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等适应症。

图片来源于Innate Pharma官网

KIR3DL2在所有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）亚型中约有65%的患者表达，在正常组织上的表达受限。在某些侵袭性CTCL亚型，特别是Sézary综合征（SS）患者中有高达90%的患者表达；另外，多达50%的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者也表达KIR3DL2。最新结果显示，II期TELLOMAK研究中，Lacutamab在表达KIR3DL2（队列2）的MF患者中观察到临床作用和良好的安全性特征。截至2022年3月4日，表达KIR3DL2的MF患者既往接受的系统治疗中位数为4，中位随访时间为12.2个月。

Lacutamab作用示意图（数据来源于网络）

此外，KIR家族的新型免疫检查点KIR2DL15也开始崭露头角。美国爱因斯坦医学院臧星星教授团队发现，KIR2DL5能够与癌症中过度表达的PVR蛋白结合，是继TIGIT、CD226和CD96后又一发现的PVR的受体。KIR2DL5特异性单克隆抗体，可阻断KIR2DL5-PVR这一新的NK细胞免疫检查点通路，从而显著增强NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力。

KIR2DL5的作用机制（数据来源于JCI）

为支持相关疗法的研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列KIR家族蛋白产品，包括KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL3，覆盖不同种属和多种标签，可用于细胞培养、免疫、抗体筛选等研究，加速相关药物的研发进程。

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✍ 高纯度经MALS验证

The purity of Human KIR2DL3, Fc Tag (Cat. No. KI3-H5258) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 108-132 kDa verified by SEC-MALS.

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Immobilized Human KIR2DL2, Fc Tag (Cat. No. KI2-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Lirilummab with a linear range of 0.1-8 μg/mL (QC tested).

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Biotinylated Biotinylated Human HLA-C*07:02:01 & B2M & RYR ,His,Avitag™&Tag Free (Cat. No. HLR-H52W2) immobilized on SA Chip can bind Human KIR2DL3, Fc Tag (Cat. No. KI3-H5258) with an affinity constant of 2.40 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested)

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