【前沿进展】【万物皆可偶联】双抗ADC赋能新一代ADC药物研发

目前ADC技术仍然面临诸多瓶颈需要攻克，其中毒性问题始终是关注的重点。此外，随着传统ADC赛道变得越来越拥挤，万物皆可偶联概念的兴起，出现了一个崭新的概念——双抗ADC。

一方面，双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时减少副作用。此外，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。因此将两个肿瘤领域的当红技术ADC、双抗结合，研发一款双抗ADC似乎是可行的。

双抗ADC的作用机制

鉴于双抗ADC的多种优势，布局双抗ADC的玩家也在日益增多。Zymeworks、Sutro Biopharma、ImmunoGen以及国内的康宁杰瑞等药企都布局了双抗ADC。

Zymeworks公司在双抗Zanidatamab（ZW25）的基础上布局了双抗ADC-Zanidatamab Zovodotin（ZW49）。ZW-49的母体单抗分别为Trastuzumab（曲妥珠）和Pertuzumab（帕妥珠），两个母单抗分别识别HER2受体的两个非重叠表位--ECD4和ECD2，通过二硫键偶联一种新颖的微管抑制剂。

ZW49的结构设计

双抗ADC的先驱之一阿斯利康研发过一款双表位四价双抗ADC药物MEDI4276，可以同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。Linker为MC-VC，毒素为微管抑制剂。

MEDI4276的结构设计

在Ⅰ期临床中，MEDI4276确实改善了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者，展现了一定疗效。但MEDI4276出现了一定程度的靶向毒性，引起DLT（剂量限制性毒性)。因此，双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时，其毒性问题，也是需要着重考虑的问题。ZW49做了一定的改进，目前，只展现了初步的临床疗效，并不惊艳。

M1231是靶向MUCI/EGFR的双抗ADC。2021年该药已经进入临床。靶向MUCI的抗体部分为scFv，而靶向EGFR的抗体部分为Fab形式，DAR值约为4，通过可裂解的Val-Cit连接子链接微管抑制剂。

M1231简介

默克选择MUCI/EGFR作为靶标，是因为MUCI/EGFR共表达在多种肿瘤细胞中，非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌等多种癌症适应症，在正常组织中非常低，因此理论上可以降低On-target毒性，提高用药窗口。在临床前的PDX动物模型中，8mg/kg单剂量治疗小鼠可以在一定程度上抑制肿瘤的生长甚至清除肿瘤。目前M1231的临床数据未公布。

JSKN003是由康宁杰瑞开发的双抗ADC，其和ZW-49类似，都是靶向HER2的两个不同表位（ECD4/Trastuzumab和ECD2/Pertuzumab）。JSKN003正在澳大利亚进行首次Ⅰ期试验，以评估在晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中的安全性及耐受性。

JSKN003利用特有的糖定点偶联平台自主研发：将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得，DAR值约为4，无论在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效和第一三共的ENHERTU（DS-8201a）相当。另外，在稳定性方面，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性，因此理论上可能会有更好的安全性。2022年8月16日，JSKN003治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究申请已获得中国国家药品监督管理局批准。

热闹背后，双抗ADC也存在着无法掩饰的隐忧。目前双抗ADC技术仍处在一个探索和概念验证发展阶段。在研的产品尚不是很多。同时也包含一些制约因素。比如，缺乏足够的“骨架用于快速构建稳定表达的双抗ADC分子。可用于双抗构建的抗体骨架分子少，靶点非常集中，仅有Her2、Her3、EGF R、MUC-1等少数靶点。从生产工艺来看，双抗生产自身存在效率低下的问题，在此基础上进行偶联反应，进一步增加了生产工艺的难度和挑战。

尽管面临重重挑战，但是双抗ADC仍然是一个充满希望的领域。

ACROBiosystems百普赛斯秉承“从靶点蛋白开始，为更好生物医药”深耕生物医药领域多年，开发了一系列ADC药物研发核心试剂以及全面的双抗靶点蛋白以及服务，助力双抗ADC药物的研发进程。

热门双抗ADC靶点蛋白

高生物活性经SPR验证

Herceptin (Trastuzumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 1.07 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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高生物活性经BLI验证

Loaded Herceptin (Trastuzumab) on AHC Biosensor, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 0.825 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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