【前沿进展】“Rising Stars”CDH6，能否为治愈卵巢癌打开新大门

卵巢癌是妇科三大常见恶性肿瘤之一，被称为“沉默的杀手”，约70%的患者在首次确诊时已进展至晚期，且复发率高，病死率居首位。以铂类为基础的疗法仍然是卵巢癌的主流疗法，但对于使用现有药物仍出现疾病进展的患者来说，仍需要新的治疗策略。

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Cadherin-6 (CDH6) 是钙粘蛋白家族蛋白成员，一种单一的膜糖蛋白，由 790 个氨基酸组成。在多种癌症中过度表达，尤其是卵巢癌 (OVC) 和肾细胞癌 (RCC)，但在正常组织中表达受限。CDH6 的过度表达与肿瘤生长和增殖相关，能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化。目前没有 CDH6 定向癌症疗法被批准用于治疗任何癌症。最近，靶向 CDH6 的抗体药物偶联物 (ADC) 引起了人们对新癌症疗法的关注，并在上皮性卵巢癌 (EOC) 的临床前模型中证明了它们的抗肿瘤活性。因此，CDH6 可能是癌症治疗的一个有吸引力的靶点。全球仅三家药企布局，CDH6是名副其实的冷门靶点，不过已有候选产品表现出巨大潜力。

DS-6000是一款靶向CDH6的潜在FIC ADC，基于 第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 CDH6 IgG1 单克隆抗体和Deruxtecan通过基于四肽的可裂解连接子组成，DAR约为8。

2022 ASCO会议上，第一三共公布了DS-6000用于先前标准疗法治疗后疾病进展的晚期卵巢癌或肾细胞癌的首个人体I期试验（NCT04707248）初步数据。有效性分析显示，在20例可评估患者中，6例患者获得部分缓解（PR），其中5例卵巢癌患者，1例肾细胞癌患者。针对卵巢癌患者，客观缓解率（ORR）达35.7%。12例铂耐药卵巢癌患者达到SD。DS-6000的安全性和耐受性良好。

早在2017诺华就研发了CDH6 ADC药物HKT288，一种通过磺基SPDB连接体与maytansinoid DM4偶联的完全人IgG1抗体，使用ImmunoGen的ADC技术，用于卵巢癌和肾癌的潜在治疗。

不过，在HKT288的临床I期试验中，使用0.75 mg/kg剂量的患者报告了3例疑似相关的神经系统的2级不良反应，1例患者癫痫发作，另1例患者患有失语症和脑病。因此诺华对HKT288的研究也就提前终止。无法确定最大耐受量和推荐剂量，由于数据有限而无法对其疗效下结论。

AMT-707是普众发现与昂阔医药共同开发的靶向CDH6的ADC药物，采用蛋白酶可切割的Linker， Exatecan为Payload，DAR值为8，临床前数据显示，Exatecan比DXD具有更强的“旁观者效应”。在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。目前正在进行IND enabling研究。

2022年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（现称为CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。

ACROBiosystems百普赛斯开发了HEK293表达的CDH6（Cadherin-6）蛋白，具有多种属、多标签，高纯度和高结构均一性经SDS-PAGE/SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA验证，适用于免疫、抗体药物筛选及表征等，助力相关药物研发。

更多卵巢癌靶点产品列表

The purity of Human Cadherin-6 Protein, Fc Tag (Cat. No. CA6-H5258) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 200-240 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human Cadherin-6, His Tag (Cat. No. CA6-H5229) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Cadherin-6 Antibody, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Mouse Cadherin-6, His Tag (Cat. No. CA6-M52H8) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Cadherin-6 Antibody, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL (QC tested).

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