【前沿进展】双剑合璧：ADC联合免疫治疗——下一代ADC的全新探索

ADC掀起了肿瘤治疗领域的一股风暴。与大多数细胞毒性药物的情况一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。

联合策略的探索可能对增强ADC活性、克服潜在的耐药以及改善反复化疗治疗周期中出现的慢性毒性问题非常重要。其中与免疫疗法联合是目前ADC药物联合疗法的一个重要的探索方向。免疫疗法和ADC的组合策略最近已进入临床实验。尽管临床前数据和早期临床研究的结果表明抗肿瘤活性增强，但仍需要持续的临床结果支持。越来越多的证据表明，ADC可能会增加免疫治疗药物的疗效。

目前ADC联合免疫治疗主要集中在与PD-1/L1、CTLA-4抑制剂联合方面，已经有较多临床试验被验证。

所涉及的机制多种多样，包括诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T淋巴细胞浸润增加，以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白（如PD-(L)1和MHC）的表达。一些ADC在具有完整免疫系统的临床前模型中表现出更大的效力。

多种靶向HER2的ADC，如Kadcyla^®（Trastuzumab emtansine）、ENHERTU^®（Trastuzumab Deruxtecan）和RC48（Disitamab vedotin）,已在体外和体内与ICI联合测试，证实了与增强的归巢和免疫效应物激活相关的协同活性。KATE2研究中比较了预治疗HER2+乳腺癌患者中Kadcyla^®联合Atezolizumab对比Kadcyla^®联合安慰剂的疗效。联合治疗未能改善无进展生存期（8.2 vs 6.2个月，P=0.33），表明在HER2靶向治疗同时添加ICI可能仅对PD-L1阳性人群有益。尽管在这项随机试验中观察到令人失望的结果，但在多种肿瘤中临床探索仍在进行。

此外，有证据表明，组合疗法可能会恢复免疫敏感性。例如，在ICI难治性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者模型中，AXL特异性ADC Enapotamab vedotin与抗PD-1抗体联合进行了测试，其中ADC通过诱导T细胞浸润和增强抗原提呈，增强了ICI活性并导致TME中的促炎性变化。

TIGIT已成为癌症的重要新靶点。TIGIT在大多数免疫效应细胞上表达，包括非小细胞肺癌、结肠癌和黑色素瘤中的NK细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。这种免疫检查点通路与已证实的CD28/CTLA-4旁路有许多相似之处，具有逆转肿瘤免疫抑制环境的巨大潜力。许多TIGIT靶向药物正处于临床开发阶段。如罗氏的Tiragolumab(MTIG719A)和默克的Vibostolimab (MK-7684)。Nectin-4在多种实体瘤中过表达，因此阻断仅与TIGIT相互作用Nectin-4已被证明可以增加肿瘤杀伤力。将抗TIGIT抗体与抗Nectin-4 ADC组合可能在多种肿瘤中提供协同抗肿瘤活性。

无反应的转移性尿路上皮癌(mUC)的护理标准 (SOC)是铂类化疗。然而，大量患者是难治性的并且不适合化疗。尽管Keytruda^® (Pembrolizumab)在mUC中获得批准，但作为单一药物的总体反应不大，反应持久性(DOR) 较差。Padcev ^®（Nectin- 4 -MMAE ADC， Enfortumab vedotin) 与Keytruda^®导致大多数患者 (~73%) 的肿瘤显著消退。在显示反应的患者中，15.6% 的患者经历了完全反应，57.8%的患者经历了部分反应，反应持续时间有所改善。此外，中位无进展生存期为12.3个月，12 个月总生存期 (OS) 率为 81.6%。FDA 于 2020年2月授予Padcev和Keytruda一项突破性治疗指定（BTD），用于治疗无法在一线环境中接受基于顺铂化疗的mUC患者。这是 ADC联合ICI治疗的一个成功案例。

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