【前沿进展】优质生长因子助力构建3D类器官培养体系

类器官是利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养，因此，类器官已被用于多种应用，包括药物发现、个性化的伴随诊断和细胞治疗。目前，基于基质胶和生长因子的三维培养系统是类器官培养的主流技术，人体中的大部分器官均可以通过三维培养的方式在体外形成类器官。其中各种生长因子作为培养的重要原料，在类器官培养、模型稳定构建中发挥至关重要的作用。

类器官技术的组成部分，Nat Rev Methods Primers 2, 94 (2022).

R-spondin-1是Lgr5的配体，Lgr5阳性干细胞被证实具有自我更新和扩增成为类器官的潜能。R-spondin-1可以激活Lgr5受体，进而正向促进Wnt信号通路，以此促进干细胞增殖和分裂，并有助于维持干细胞的表征。因此在胃肠等组织细胞的自我更新和干性维持上发挥重要作用。此外，Wnt非依赖性信号通路也可以通过抗凋亡的方式来促进胃肠类细胞的增殖。R-spondin-1 作为Wnt信号通路的激活剂，通过增强 Wnt 信号在多方面发挥作用，在乳腺类器官、小肠类器官、肝脏类器官的发育生长过程中均有支持作用。

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Noggin是BMP（骨形态发生蛋白）的内源性抑制剂，可以调节细胞分化、增殖和凋亡，同时它是最基础的类器官培养因子之一。Noggin可与BMP4、BMP7等结合，来降低 PTEN对β-catenin的抑制活性，从而协调Wnt信号以激活干细胞，也有研究证实，大鼠肝类器官的长期培养需要维持高水平的Wnt信号传导以及对BMP信号的持续抑制，实验显示，在Wnt或Noggin缺失条件下，干细胞标记物Lgr5的表达有所下降，这表明Lgr5的表达也依赖于Wnt激活和BMP的抑制。同时， BMP信号也可直接影响干性基因Lgr5等的表达来影响类器官的增殖和干性维持。因此，Noggin通过抑制BMP信号来促进类器官的扩增。

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表皮细胞生长因子EGF是人体内一种重要的细胞因子， EGF与其受体结合，可诱导增生性变化，是胃肠道、肝脏、甲状腺、脑等类器官培养所需因子。有研究显示，通过添加吉非替尼或从小鼠小肠类器官培养物中去除EGF来抑制EGFR的信号传导，可显著减少类器官的增殖并诱导Lgr5+细胞的静息和肠内激素分泌增加等特征。基于EGF可以促进肠上皮细胞的增殖，EGF也被用于第一个肠道类器官的培养。

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ACROBiosytems 自主开发的EGF (Cat. No. EGF-H52H3), Noggin (Cat. No. NON-H5257), R-spondin1 (Cat. No. RS6-H4220) 可以很好支持小鼠肠类器官生长（5天）。

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