CAR细胞疗法在多种血液疾病中取得了显著疗效，但在实体瘤中未能产生良好的治疗效果，原因可能是CAR的这种非天然信号转导性质，导致T细胞的活化不受控制，在恶性实体瘤肿瘤微环境中可被快速耗尽，无法有效地对肿瘤细胞起到杀伤作用。然而T细胞上的TCRs可利用天然转导信号识别目标靶标，且MHC分子能够从细胞表面和细胞内中呈现出目标肽链，与CARs相比，TCRs能够靶向更多的抗原，因此，使用TCR-T细胞疗法来治疗实体瘤可能更具有优势。值得一提的是，抗原选择是开发出安全有效TCR-T细胞疗法的关键，比如目标抗原在肿瘤细胞中选择性地、均一地表达，可被MHC分子识别并递呈给相应的T细胞等，具体如何选择合适的TCR-T靶点，下文几种常见的TCR-T疗法靶点抗原类型及临床效果为您解惑。
TCR-T临床试验数量趋势和热门靶点，Front Immunol. 2022;13:835762.
TAAs是在肿瘤组织中过度表达但也在正常组织中有限表达的一种抗原，它们的表达限于肿瘤起源组织（组织分化抗原）或生殖系组织（癌症生殖系抗原），TAA是TCR-T研究具有吸引力的治疗性靶点，但由于它们在正常组织中的表达，可能会有on-target/off-tumor毒性。
1）组织分化抗原（TDA）
可被T细胞识别的黑色素瘤抗原1(MART-1)、糖蛋白100(gp100)或癌胚抗原(CEA)等属于组织分化抗原，目前已有多款正在进行中的相关TCR-T疗法临床项目，Tebentafusp是一款融合了抗CD3单链可变片段的针对gp100的可溶性亲和力增强型TCR疗法，已被批准用于治疗HLA-A*02:01型葡萄膜黑色素瘤成年患者，根据3期随机试验结果，显示出显著的总体生存效果。
2）癌症生殖系抗原（CGA）
大多数针对CGAs的TCR-T细胞临床试验，都集中在黑色素瘤相关抗原(MAGE-A)蛋白家族的成员和纽约食道鳞状细胞癌-1(NY-ESO-1)。研究显示，靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在临床试验中显示出良好的结果，特别是在黑色素瘤和滑膜肉瘤的治疗中，5个临床试验的107例患者，平均有效率为47%(ORR在20%~67%之间)，8例完全缓解，40例部分缓解，无主要毒副作用。
也称新生抗原，是肿瘤细胞独有表达的蛋白质，它们与肿瘤发生过程(突变和病毒诱导)有关。由于它们不在正常组织中表达，以这些新抗原为靶点进行免疫治疗的毒性风险较低。
1）突变相关新抗原
这些新抗原是由于致癌遗传或全球遗传不稳定相关的非同义突变引起的，其中“公共”新生表位是指来自频繁突变的驱动基因如TP53、KRAS或PIK3CA等，它们可出现在具有一个特定HLA等位基因的多个不同患者中，所以，已有多项针对这些公共肿瘤新生抗原的TCR-T细胞疗法临床试验：如评估KRAS-G12D突变株特异性TCR-T细胞在胰腺癌患者中的安全性和耐受性的研究、针对KRAS-G12V突变株的TCR-T疗法等。
2）病毒抗原
此外，一些癌症可由病毒感染诱发，如人乳头瘤病毒(HPV)、乙肝病毒(HBV)、默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)或EB病毒(EBV)等，一项使用HPV16-E6特异性TCR-T细胞的临床试验显示，17%的患者(2/12)没有明显的毒性。
TCR-T 细胞治疗中靶抗原类型，Sci Adv. 2023;9(7):eadf3700.
基于TCR-T细胞疗法的一些特色优势，已成为一种有前景的肿瘤治疗手段，尽管该疗法可靶向实体肿瘤中广泛的肿瘤抗原，但仍然有许多障碍需要克服，如T细胞介导的毒性、耐药机制和可及性等，通过更好地选择目标抗原和优化T细胞工程在提高抗肿瘤疗效的同时降低毒性风险、改善T细胞归巢(溶瘤病毒和放射治疗)或提高输注的T细胞的活性和持久性(检查点抑制剂、细胞因子和癌症疫苗)的治疗方法相结合，可能会进一步提高TCR-T细胞的治疗潜力，期待TCR-T疗法，在实体瘤的巨大治疗需求中提供出越来越有效的解决方案。
为支持TCR-T疗法相关研究，ACROBiosystems百普赛斯可提供多种组织分化抗原、癌症生殖系抗原、突变相关新抗原、病毒抗原等在内的TCR相关抗原的MHC-抗原肽复合物，覆盖复合物单体、四聚体、荧光标记形式以及HLA亚型骨架等，具有天然构象，稳定性好，高生物活性经细胞流式验证，可与相应的TCR 高特异结合，全面助力您的TCR-T药物研究进程。
此外，为满足客户多样化需求，ACROBiosystems百普赛斯依托成熟的蛋白天然结构设计平台和真核蛋白表达技术平台，从根本上避免原核复性工艺不稳定、复合物构象不正确等问题，同时采用重链轻链共表达策略，可提供多种天然构象MHC-多肽复合物的定制开发服务，您可根据具体需求，向我们提出定制申请。
> 经流式细胞水平验证，ACROBiosystems开发的PE荧光标记HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1四聚体产品，可高特异与Anti-NY-ESO-1 TCR细胞结合。
5e5 of anti-NY-ESO-1 TCR-293 cells were stained with 100 μL of 1:25 dilution (4 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Tetramer Protein (Cat. No. HL1-HP2E5) and negative control protein respectively. PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).
> 流式验证下，ACROBiosystems PE-labeled Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Tetramer的检测信号远远高于竞品M.
Performance of PE-labeled Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Tetramer from ACROBiosystems (Cat. No. HL1-HP2E5) and other brand were evaluated by flow cytometry under the manufacturer’s recommended conditions. ACROBiosystems’ PE-Labeled NY-ESO-1 Tetramer Protein shows 3x higher MFI signal strength than competitor M, revealing much better TCR binding.
> Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) MHC Complex可被NY-ESO-1复合物特异性抗体和HLA骨架抗体（W6/32）识别，充分证明MHC-抗原复合物具有正确的天然蛋白结构，且经严格的批次质量控制，确保产品批间一致性。
Immobilized Biotinylated Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Complex Protein (Cat. No. HL1-H82E6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-NY-ESO-1 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-8 ng/mL (QC tested).
Immobilized Biotinylated Human HLA-A*02:01&B2M&NY-ESO-1 (SLLMWITQC) Complex Protein (Cat. No. HL1-H82E6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-HLA class I Antibody, Human IgG1 (W6/32) with a linear range of 0.1-1 ng/mL (Routinely tested).
ACROBiosystems自主开发的HLA亚型骨架，不使用原核变复性工艺，采用轻重链天然共转人源细胞表达，比人为串联表达结构更接近天然，具有更好的结构稳定性。
经37℃孵育24h后， HPLC-SEC结果显示骨架蛋白HLA-A*2402 & B2M（HLM-H82W4）无明显解离，蛋白复合物稳定性良好。
参考文献
1. Baulu E, Gardet C, Chuvin N, Depil S. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Sci Adv. 2023;9(7):eadf3700. doi:10.1126/sciadv.adf3700
2. Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022;13:835762. Published 2022 Mar 3. doi:10.3389/fimmu.2022.835762
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