【新品速递】DXD、SN38——ADC小分子中的“后浪”

从“魔术子弹”的理念提出，到ADC真正应用到实体瘤的治疗，经过了将近一个世纪的漫长历程。近年来，ADC迎来了井喷式发展。随着ADC药物的不断推广和应用，ADC药物也不断推陈出新。

新型ADC主要有四个关键要素：首先是比较理想的抗原，具有良好的特异性且高表达于肿瘤组织，低表达或不表达于正常组织；第二是特异性的抗体，具有抗原高亲和力，对人体低免疫原性；第三是稳定且可裂解的连接子，在循环中的稳定良好，可避免药物提前释放而增加全身毒性，药物内吞到细胞后，连接子可裂解，从而更好地释放载荷；第四是高活性的载荷，提高肿瘤抑制作用。

HER2 ADC Enhertu (DS-8201)便是其中的优秀代表，Enhertu不仅仅是一个新药从研发走向临床，更代表了ADC如何突破传统靶向治疗以及化疗的瓶颈，能够实现精准靶向和增效减毒的特征。

▶ 打破认知定势，ADC被Enhertu这个神奇的药物焕发了活力

Enhertu的横空出世，极大地推动了ADC药物的加速研发。基于其独特的结构设计和抗肿瘤机制，在众多同类产品中脱颖而出。其中毒素的选择就是一大功臣。经过反复的试验，最终Enhertu细胞毒药物选择了活性非常强的新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类衍生物（DXD），区别于乳腺癌常用化疗药物紫衫类、蒽环类等，DXD能够减少交叉耐药；DXD水溶性较好，能与抗体形成稳定的高DAR值ADC药物；更重要的是，DXD具有更强的膜穿透性，可以穿透至邻近细胞，发挥抗肿瘤“旁观者效应”。无论是邻近细胞是HER2阳性表达或是HER2阴性表达的癌细胞都能很好杀伤。Enhertu的疗效和安全性有显著提升，在各个临床试验中获得了非常令人惊艳的结果。

目前，Enhertu已经在国内上市，中国患者将获得与国际标准一致的二线治疗方案；此外，T-DXd开启了HER2低表达乳腺癌的治疗先河，并将在HER2阳性乳腺癌晚期一线、早期（新）辅助治疗中前进拓展。

▶ Trodelvy®获批，SN38潜力凸显

喜树碱类衍生物作为当下最火的拓扑异构酶I抑制剂，除了DXD外，另一个典型的小分子毒素是SN-38，小分子SN-38是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物，对许多恶性肿瘤有疗效，包括一些药物难治性癌症。

IMMU-132(Trodelvy®)是一种TROP2抗体与基于SN-38的药物连接子相偶联的ADC药物。该ADC已于2020年被FDA批准用于治疗三阴性转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌，目前正在进行治疗HR+/HER2-、前列腺癌和子宫内膜癌的临床试验(NCT03725761和NCT04251416)。Saituzumab govitecan(Trodelvy®)的批准和临床成功显示了具有不同的作用机制的非传统有效载荷SN38的潜力。使用这种基于SN-38的连接子也已经开发了其他ADC药物，包括分别以CEACAM5和HLA-DR为靶点的IMMU-130和IMMU-14。

然而，SN-38具有水溶性差、生物利用度低和严重的剂量限制性毒性，为了减轻这些限制，一系列SN-38的前药被开发出来。

表征生物药物是整个药物从开发到临床评估过程的关键步骤。ADC 结构复杂多样。其骨架是抗体，所以ADC的药代动力学与单克隆抗体有许多相似的地方。然而，偶联小分子药物导致ADC异质性增加。因此，需对 ADC 进行深入分析表征，揭示其PK/PD特征，以确保药物安全。

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为了解决ADC药物PK分析中的挑战和难点，ACROBiosystems百普赛斯发布高质量、高亲和力抗DXD抗体、抗SN38抗体新品，针对DXD-ADC和SN38-ADC进行临床前及临床阶段的PK检测以及DAR值分析，为提高ADC药物PK分析的准确性和可靠性提供了有力的支持和保障。

此外，ACROBiosystems百普赛斯还可提供抗MMAE单抗、抗DM1单抗。路漫漫其修远兮，随着ADC药物的不断发展和应用，ACROBiosystems还将开发更多的抗小分子抗体，尽情期待！

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The purity of Monoclonal Anti-DXD Antibody (Cat. No. DXD-S222) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 135-155 kDa verified by SEC-MALS.