【破浪前行】CD3开启抗体药研发新征程

近年来，抗体药以其突出的疗效和安全性，在战胜癌症、克服免疫相关疾病和血液病等重大疾病方面崭露头角，成为医学界的璀璨明珠。全球抗体药研发的澎湃浪潮中，靶点的选择一直是关键的一步。然而，验证新靶点需要大量的科研投入，使得可用于临床开发的靶点数量寥寥无几。药渡数据显示，目前已获批上市或在研的生物药物高达13522种，多聚焦于肿瘤领域，其中涉及CD3靶点的药物更是达到了351种。

全球生物药靶点及其适应症格局

CD3在T细胞的活化和信号转导中起着关键作用。当TCR与抗原结合时，CD3靶点被激活，促进下游信号传递，触发T细胞的免疫应答，从而实现对感染、肿瘤和其他异常细胞的免疫攻击。因此，CD3是T细胞免疫应答的关键调节点，干预CD3靶点，可以调节T细胞的活化程度和免疫反应的强度，在免疫疾病治疗和肿瘤免疫疗法中具有重要意义。

TCR结构及T细胞活化途径

自1986年，第一个单克隆抗体Muromonab-CD3（OKT3）被批准上市后，基于抗体疗法的药物发展迅速，成为最重要的药物类型之一。单抗疗法中，靶向识别CD3并结合T细胞表面的CD3受体，从而激活T细胞，可增强其攻击肿瘤细胞或感染细胞的能力。2022年，单抗市场规模超1866亿美元，并以12.5%的复合年增长率大幅增长，预计到2032年将达到6090亿美元以上。

单克隆抗体市场规模

双抗药物因其作为肿瘤免疫疗法的潜力而受到广泛关注。近期获FDA加速批准的埃纳妥单抗（Elranatamab）是一种双特异性B细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的CD3 T细胞接合剂，由辉瑞公司开发，用于治疗多发性骨髓瘤 (MM)。Elranatamab将T细胞上的CD3与MM细胞上表达的BCMA桥接，从而激活T细胞，诱导T细胞介导的针对骨髓瘤细胞的细胞毒性。

目前，全球双抗市场正在迅速增长，预计到2027年，与肿瘤相关的双抗的销售额预计将达到37亿美元。

CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法，通过改造患者自身的T细胞，使其表面表达靶点相关的嵌合抗原受体（CAR）。CAR-T细胞疗法中的CAR结构包含一个与肿瘤细胞抗原结合的单克隆抗体域和一个与CD3靶点结合的域。CAR-T细胞通过CD3靶点与肿瘤细胞结合，激活T细胞攻击和清除肿瘤细胞。

CD3多样性及其改善CAR-T治疗的设计策略

尽管以上CD3相关疗法在临床上取得了突破，但其在恶性肿瘤的治疗中仍存在效率低、治疗耐药性低等局限，从而激发了研究者对更多疗法如多抗的探索。

三抗（TsAbs）通过三靶点组合和设计优化进一步提高了安全性和有效性，具有巨大的临床潜力。一种新型的三抗策略是将CD3靶点蛋白与免疫检查点抑制剂结合，以增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，这种组合可以发挥CD3靶点蛋白的激活作用，激发免疫细胞的攻击能力，并通过抑制免疫检查点分子的作用，阻断肿瘤对免疫攻击的逃逸机制。

部分TsAbs设计的示意图

另一种新颖的四抗疗法是将CD3靶点蛋白与细胞因子或其他免疫调节分子结合，这种组合可以在激活免疫细胞的同时，进一步调节免疫反应的幅度和平衡，以更好地控制治疗效果和副作用。

虽然，这些三抗和四抗疗法的研究还处于早期阶段，但已经在实验室和动物模型中显示出潜在的治疗效果。近期，由信达开发的全球首款进入临床阶段GPRC5DxBCMAxCD3三抗（IBI3003），已启动1/2期临床，后续将作进一步的临床研究评估其安全性和有效性。

IBI3003研发进展

综上，CD3不仅在抗体药、细胞治疗等领域展现出潜力，还有望开辟出新的三抗和四抗治疗赛道。这些创新疗法或可为免疫治疗带来更多的选择，并为治疗癌症和其他免疫相关疾病提供更有效的治疗策略。

ACROBiosystems百普赛斯优化开发了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列产品，经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体，在抗体药的开发和筛选、鉴定和质控、以及临床血药浓度分析等不同的应用技术平台中均表现出优异的性能，经双特异性临床抗体验证，符合药物开发要求，可加速双抗乃至多抗创新药物的开发进程。

分子列表

Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

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Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No.BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

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2.Yao Y, Hu Y, Wang F. Trispecific antibodies for cancer immunotherapy[J]. Immunology, 2023.

3.Wu W, Zhou Q, Masubuchi T, et al. Multiple signaling roles of CD3ε and its application in CAR-T cell therapy[J]. Cell, 2020, 182(4): 855-871. e23.