重磅文献加持！揭示CD40——解锁髓系细胞潜能的关键之匙

癌症免疫治疗近年来成为了研究热点，其中髓样细胞的作用备受关注。髓细胞通常通过抑制T细胞反应来破坏癌症的免疫监测。然而，髓细胞是入侵微生物/组织损伤的关键第一反应者，因此被赋予免疫刺激功能。尽管有免疫抑制程序，但髓样细胞仍保持T细胞启动、吞噬和产生肿瘤抑制因子的能力。

为了探索髓样细胞在癌症免疫治疗中的潜力，来自宾夕法尼亚大学和HiberCell Inc的研究人员在Science Immunology期刊发表《Cancer immunotherapy via synergistic coactivation of myeloid receptors CD40 and Dectin-1》研究论文，公开了一项关于调动髓系细胞抗癌的最新研究成果：研究小组利用小鼠胰腺癌模型作为研究对象，同时激活髓系细胞表面的模式识别受体Dectin-1及参与T细胞激活的表面受体CD40，可介导有力的抗肿瘤免疫应答，破解现有免疫治疗难以攻破的胰腺癌等实体肿瘤。

论文首页截图

研究人员采用了系统性的β-葡聚糖疗法来激活Dectin-1受体，并结合使用CD40激动剂抗体。这种治疗方法成功地消除了已建立的肿瘤并诱导了免疫记忆的形成。此外，研究还发现，这种抗肿瘤活性不依赖于传统的T细胞介导的细胞毒性和检查点阻断，而是依赖于cDC1s和T细胞。更为重要的是，针对CD40的靶向治疗能够驱动T细胞产生IFN-γ信号，与Dectin-1激活相结合，编程不同的巨噬细胞子集以促进肿瘤反应。因此，可以通过共同激活互补的髓样信号通路来调用对抗点阻抗剂耐受的胰腺肿瘤的有效癌症免疫监视。

本研究探索了一种全新的癌症免疫治疗策略，即通过协同激活髓系受体CD40和Dectin-1来实现抗肿瘤效果，这一策略为肿瘤治疗提供了全新的视角。对于那些对传统治疗方法（如化疗、放疗）无效或产生耐药的病例，这种新方法可能成为一种有效的替代方案。此外，在实验中，研究者们成功地通过共同激活这两个受体，诱导了肿瘤的消除和免疫记忆的形成，这在以往的研究中尚未见到，为未来的癌症免疫治疗提供了新的思路和工具。

更为深入地看，该研究进一步揭示了髓样细胞在癌症免疫治疗中的重要作用。髓样细胞在肿瘤微环境中的角色复杂多样，它们可以促进免疫逃避、抑制抗肿瘤免疫反应，也可以成为潜在的治疗靶点。这一研究为我们更好地理解髓样细胞在癌症免疫中的作用提供了重要线索，还为未来的癌症免疫治疗研究提供了宝贵的思路和启示。

目前，研究团队正在与其他知名癌症研究机构合作，开展临床研究，评估β-葡聚糖与CD40激动性单抗联合治疗晚期胰腺癌的疗效。这项研究为髓系细胞的激活在癌症免疫治疗中的应用提供了新的思路和可能性。

上述研究表明两种激动剂共同刺激能够达到更好的治疗效果。关于髓样细胞中CD40激动剂的最新研究进展远不止于此。

2023年2月23日，来自瑞士洛桑大学的Ping-Chih Ho团队在Nature Immunology（IF=31.25）上在线发表题为"CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions"的文章，发现CD40的激活触发了脂肪酸氧化(FAO)和谷氨酰胺代谢，从而促进巨噬细胞促炎和抗肿瘤极化的表观遗传重编程。文章揭示了CD40抗肿瘤机制，同时也强调了激动性抗CD40单克隆抗体引起抗肿瘤反应的先决条件是TME代谢环境的改变。

该研究揭示了CD40信号通过OXPHOS（氧化磷酸化）和脂肪酸氧化（FAO）调节巨噬细胞抗肿瘤极化的代谢机制。CD40信号的激活可以促进巨噬细胞的促炎和抗肿瘤极化，从而发挥抗肿瘤作用。这一过程依赖于OXPHOS和FAO的增加，这表明代谢重编程在巨噬细胞极化中起着重要作用。此外，CD40信号还可以调节FAO来源乙酰CoA介导的组蛋白修饰，并且乳酸生成对于CD40驱动的巨噬细胞极化至关重要。研究还发现，谷氨酰胺通过MDH1和ME1酶的协同作用代谢成乳酸，参与CD40介导的乳酸产生。总体而言，这些发现揭示了CD40信号与脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢之间的关系，以及如何通过调节代谢途径来促进巨噬细胞的抗肿瘤极化。研究结果还表明，通过干预代谢途径，可以调控CD40信号介导的抗肿瘤反应。这些研究的结果将为开发使用抗CD40单克隆抗体激动剂的联合治疗策略提供基础。

谷氨酰胺在CD40刺激下的代谢命运

为满足市场需求，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列高纯度、蛋白天然结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/FACS等验证的CD40蛋白，适用于免疫、抗体筛选、细胞活性检测等实验，可加速抗体药物等的开发进程。

The purity of Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228)is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 23-40 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5267) with a linear range of 0.2-8 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Mouse CD40, His Tag (Cat. No. TN5-M52H8) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-M526x) with a linear range of 1-16 ng/mL (QC tested).

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BLI

Loaded Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, can bind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (active trimer) (MALS verified) (Cat. No. CDL-H52Db) with an affinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (QC tested).

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FACS

FACS analysis shows that Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat .No. CD0-H5253) can bind to 293T cells overexpressing human CD40L. The concentration of Human CD40 is 0.1 μg/mL (Routinely tested).

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