4-1BBL在T、NK、DC细胞培养中的关键作用

4-1BB Ligand（4-1BBL）是一种免疫刺激分子，可与4-1BB受体在抗原呈递过程中相互作用，通过TRAF1和TRAF2诱导信号传导，激活NF-κB、AKT、p38 MAPK和ERK途径，这些信号传导途径诱导编码survivin、Bcl-2、Bcl-XL和Bfl-1生存基因的表达，并减少促凋亡基因Bim的表达，从而对免疫系统产生多效性影响。由于4-1BB在多种免疫细胞中表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞和DCs等，所以，近年来，基于4-1BB/4-1BBL的共刺激信号在各种免疫细胞培养方向的广泛应用成为行业关注的要点。

This illustration depicts the cascade of events involved in 4-1BB signaling and its effects on T-cell function. xp Mol Med. 2024;56(1):32-39.

4-1BBL在T、NK、DC细胞培养中的关键作用

目前，体外诱导活化的T淋巴细胞用于过继性免疫治疗成为热点，通常使用抗CD3抗体和抗CD28抗体或CD3/CD28抗体偶联磁珠模拟体内的第一和第二刺激信号过程，并添加相关的细胞生长因子来活化T细胞，在此过程中，以CD28介导的共刺激信号发挥着中心作用；但随着研究不断深入，多项研究已证明，4-1BBL可独立于CD28分子信号来共刺激T细胞增殖反应。 

• 为了评估s4-1BBL对静息T细胞的激活活性，研究人员从CD28+或CD28−小鼠的脾脏中分离出高密度静息T细胞，经验证显示，对于 CD28+和CD28− T 细胞，单独的抗CD3不会产生IL-2，但s4-1BBL的共存在会导致显著的IL-2产生（图A）；CD28-T细胞在单独的抗CD3或与1或10μg/ml s4-1BBL共存时出现增殖（图B）；s4-1BBL 的作用可以通过与可溶形式的受体 4-1BB–AP 共培养来完全阻断，而单独的 AP 没有这种作用，表明IL-2是可溶性配体4-1BBL特异性刺激产生的（图C）。

Immobilized s4-1BBL can costimulate proliferation and IL-2 production by CD28+ or CD28− T cells. J Exp Med. 1998;187(11):1849-1862.

T cell proliferation in response to CD28- or 4-1BBL-mediated co-stimulation. J Immunol. 2001;167(3):1313-1324.

我们熟知多种细胞因子参与NK细胞的体外培养，如IL-15对NK细胞激活有重要作用,且能特异性提高NK细胞的增殖和杀伤能力，IL-21能加速 NK细胞的成熟、提高NK细胞裂解活性；除此之外，研究显示，4-1BBL在增强NK细胞增殖和细胞毒性方面效果显著，它可触发4-1BB信号传导来刺激NK细胞增殖和IFN-γ的分泌，4-1BBL多用于协同和增强其他细胞因子激活NK细胞的作用。

Immobilized 4-1BBL and IL-21 induced the expansion of NK cells in vitro. Int J Oncol. 2015;47(1):335-342.

Cytotoxicity assessment through immobilized 4-1BBL and IL-21 Int J Oncol. 2015;47(1):335-342.

DC细胞是人体内已知的功能最强的活化T细胞的专职抗原递呈细胞（APC），基于DC细胞的独特生理优势，由它衍生出的DC疫苗（疗法）已为肿瘤治疗中的热门领域之一。4-1BB/4-1BBL作为重要的共刺激分子，发挥着独立不依赖于CD28的共刺激作用,参与调节DC细胞的成熟与功能，更有研究显示，经4-1BBL刺激培养的DC与TNF-a刺激的DC相比能够表达更高水平的免疫共刺激分子(如CD80,CD83,HLA-DR)，表明 4-1BBL刺激后的DC将具有更强的抗原提呈和启动特异性T细胞、B细胞免疫应答的能力。

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参考文献

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2.Saoulli K, Lee SY, Cannons JL, et al. CD28-independent, TRAF2-dependent costimulation of resting T cells by 4-1BB ligand. J Exp Med. 1998;187(11):1849-1862. doi:10.1084/jem.187.11.1849

3.Wang YT, Ji WD, Jiao HM, Lu A, Chen KF, Liu QB. Targeting 4-1BB for tumor immunotherapy from bench to bedside. Front Immunol. 2022;13:975926.

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5.Cannons JL, Lau P, Ghumman B, et al. 4-1BB ligand induces cell division, sustains survival, and enhances effector function of CD4 and CD8 T cells with similar efficacy. J Immunol. 2001;167(3):1313-1324.