AACR 2024|多款双抗ADC竞速，ADC再成视觉焦点！

在近日于美国圣地亚哥举行的第115届美国癌症研究协会年会（AACR）上，抗体偶联药物（ADC）无疑是聚光灯下的焦点。其中，双抗ADC以其卓越的肿瘤靶向性、内化效果和克服耐药性等优势，吸引了众多研究者的目光。此次AACR年会上，多款双抗ADC药物的研究成果惊艳亮相，涵盖了HER2、TROP-2、EGFR、c-Met、PTK7、B7-H3、MUC1、5T4等多个靶点，康宁杰瑞、信达、普方生物等中国企业强势崛起，发布重磅研究成果，彰显中国在双抗ADC领域的创新实力。

接下来请跟随小编的脚步，一同盘点AACR上双抗ADC的耀眼成果吧~

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JSKN003这款针对HER2双表位的ADC药物，由康宁杰瑞利用特有的糖基定点偶联平台自主研发，通过结合肿瘤细胞表面的HER2，释放拓扑异构酶I抑制剂，从而发挥强大的抗肿瘤作用。

本次AACR年会上康宁杰瑞以壁报形式公布JSKN003-101研究的剂量递增期（Ia）数据，JSKN003-101是一项在澳大利亚进行的开放、多中心、剂量递增和剂量扩展的Ⅰ期临床研究，旨在评估JSKN003治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步有效性，并确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。研究数据显示，JSKN003治疗HER2表达晚期/转移性实体瘤显示出令人鼓舞的疗效信号，HER2阳性乳腺癌患者ORR达到100%。耐受性和安全性良好，未发生DLT，MTD尚未达到。

JSKN003的分子结构（康宁杰瑞官网）

IBI3001是全球首款进入临床阶段的B7-H3/EGFR双抗ADC，采用经临床验证的SYNtecanE ®定点偶联平台。其有多重抗肿瘤机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR和B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强的ADC旁观者效应。经过优化后的B7-H3臂加强了EGFR信号阻断的同时降低了EGFR靶点的毒性。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。该研究入选2024 AACR 突破性研究（Late-Breaking Research）。

IBI3001的AACR摘要

4月5日，信达在ClinicalTrials.gov上登记了IBI3001的一项 1/2 期多中心、多区域、开放标签、首次人体研究，用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的试验。

IBI3001的临床1/2期试验

橙帆医药在近期宣布了两项重要的靶向双特异性ADC的临床前研究。这两项研究分别聚焦于VBC101-F11和VBC103这两款创新药物。

VBC101-F11是由橙帆医药研发的一种靶向EGFR/c-Met的双抗ADC，DAR为4，具有低亲和力EGFR臂和高亲和力c-Met臂。

VBC101-F11的AACR摘要

与ABBV-399（仅靶向c-Met）相比，VBC101-F11通过掺入低亲和力EGFR臂，强化了结合亲和力和内化，从而增强了细胞毒性，同时减少了EGFR相关的脱靶毒性。此外，双旁位设计在结合、内化和功能阻断方面表现出协同效应，与靶向单个表位的单特异性亲本抗体相比，提高了杀伤力。在动物模型中，VBC101-F11展现出优越的肿瘤穿透和积累能力，并在各种肺癌细胞系的体内CDX模型中，其单剂量3mg/kg的肿瘤抑制效果远超ABBV-399（TGI为60%对17%）。同时，药物稳定性卓越，开发潜力良好，进一步的有效载荷探索也取得了积极结果，显示出与同类药物（AZD9592）的相当疗效。

VBC101-F11的独特设计和出色属性使其在抗EGFR/cMet治疗领域脱颖而出，有望成为治疗肿瘤的首创双特异性ADC。

VBC103是橙帆医药研发的创新双抗ADC，它特异性地靶向TROP-2和Nectin-4，这两种抗原在尿路上皮癌（UC）和三阴性乳腺癌（TNBC）等多种肿瘤中高度共表达。VBC103利用TOPOi有效载荷产生强烈旁观者效应，增强疗效同时减少安全风险。VBC103有望通过新的分子设计，实现更好的肿瘤选择性及宽治疗窗。

与Nectin-4单抗或Padcev（靶向Nectin-4）相比，VBC103展现出显著增强的结合亲和力、内化能力和细胞毒性，增强其抗肿瘤优势。且对TROP-2和Nectin-4的中等亲和力设计有助于减少对正常组织的毒性，进一步提升了其安全性。

在药物设计上，VBC103采用了创新的VHH-Fc融合蛋白形式（90kDa），较Enfortumab（150kDa）具有更佳的肿瘤渗透和积累能力。此外，VBC103在体内表现出卓越功效，治疗窗口宽，耐受性好。其优异的可开发性使其成为未来CMC开发的理想候选。

VBC103的AACR摘要

PRO1286是普方生物基于其专有技术平台开发，由对EGFR和c-Met具有微调亲和力的单价双特异性人源化IgG1抗体 和基于拓扑异构酶1抑制剂的连接子-载荷sesutecan偶联而成，DAR值为8。

结果显示：PRO1286在临床前模型中表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在体外实验中，它可选择性和特异性地与每个靶标结合，对多种肿瘤细胞株展现出高效的内化作用和强大的细胞毒性。在小鼠异种移植模型中，PRO1286显示出剂量依赖性的强大抗肿瘤效果，单次治疗即可显著抑制肿瘤生长。同时，在食蟹猴毒性研究中，其耐受性良好。此外，PRO1286的药代动力学特征稳定，为其在临床应用中的疗效和安全性提供了有力支持。

PRO1286的AACR摘要

DXC024是由多禧生物开发的靶向 TROP-2/EGFR的双特异性ADC，Payload为管状溶血素 B 类似物。在Calu3异种移植模型（TROP-2高EGFR中等表达）中，DXC024以极低的单次注射剂量（4.6mg/Kg）就展现出了持久且显著的抗肿瘤反应。

DXC024的AACR摘要

另一款双特异性ADC药物DXC025靶向MUC1和EGFR，由靶向 MUC1/EGFR 的Fab/scFv 双特异性抗体与ubulysin B 类似物有效载荷和微管溶血素 B 类似物偶联而成。DXC025对多种癌细胞系有高效毒性，并在体内模型中显示优越的抗肿瘤效果，DXC025在治疗胃肠道肿瘤方面表现出比亲本MUC1-或EGFR-ADC更好的肿瘤生长抑制疗效。

本次AACR年会上百奥赛图以海报的形式公布了多款双抗ADC的最新进展，包括BCG016（MUC1/5T4）、BCG017（EGFR/PTK7）、BCG019（EGFR/HER3）、BCG020（EGFR/CD70）、BCG022（HER3/MET）和BCG033（PTK7/TROP-2）。

BCG016是将5T4/MUC1双抗与MMAE偶联而成的，展现出强效的肿瘤杀伤能力。临床前的体外和体内实验中，BCG016均显示出优于基准ADC的抗肿瘤效果。BCG016在患者来源的NSCLC异种移植物中的抗肿瘤疗效更高。

BCG016的AACR摘要

BCG017则是针对EGFR/PTK7的双抗ADC。其PTK7/EGFR双抗利用百奥赛图专有的RenLite®平台开发，与MMAE偶联后生成PTK7/EGFR双抗ADC药物BCG017，DAR约为4。BCG017在患者来源的乳腺癌等多种肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性，尤其在NSCLC中效果显著。与基准及其PTK7亲本ADC相比，其抗肿瘤效果更强，有望成为PTK7和EGFR共表达肿瘤的新型治疗选择。

BCG020一种同时靶EGFR和CD70的新型双抗ADC，可以克服对EGFR靶向疗法的耐药性。BCG020在异种移植模型中表现出对EGFR和CD70的高亲和力、卓越的内化活性以及对肿瘤生长的有效抑制。

DM002是一款全新的靶向HER3/MUC1的双抗ADC药物，由思道医药基于百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联所得。结果显示DM002-vcMMAE显示出比其亲本单抗ADC更高的体内功效。DM002-BLD1102 在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，这突显了新型DNA拓扑异构酶I抑制剂连接子/有效载荷的优越性。

DM002的AACR摘要

此外，星亢原、普米斯生物等也公布了其双抗ADC的最新进展。星亢原开发的靶向EGFR/c-Met双特异性纳米抗体ADC药物NXV01c展示了强大的抗肿瘤效果，且安全性高，有望成为治疗多种EGFR/c-Met阳性恶性肿瘤的新药物。普米斯生物研发的靶向EGFR/HER3的新型双抗ADC药物PM1300在代表不同 EGFR 和 HER3 表达水平和突变的各种CDX模型中均展现出抗肿瘤效果，安全性良好，具有临床开发潜力。

The purity of Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 33-50 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Biotinylated Human TPBG, His,Avitag (Cat. No. TPG-H82Eb) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-TPBG Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-4 ng/mL (QC tested).

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