【病理干货】靶向药研究新模型——肿瘤类器官

肿瘤模型在靶向药研究过程中是非常重要的一环，靶向药的设计与开发，依赖于对肿瘤生物学特性的深入理解和精准模拟，而肿瘤模型正是实现这一目标的关键工具。通过将靶向药应用于肿瘤模型，研究人员可以观察靶向药对肿瘤细胞的作用效果，评估靶向药的药效和安全性，不仅可以较大限度地缩短药物研发周期、提高研发效率，还可以降低研发成本。

传统肿瘤模型，主要包括二维肿瘤细胞系模型和肿瘤组织动物移植模型，两者的局限在于不能完全模拟人体内肿瘤的生物学特征，容易导致其研究成果在临床试验中无法获得预期的结果或直接宣告失败。

类器官是一种三维（three dimensional，3D）细胞结构，其技术发展为肿瘤类器官（Tumor Organoids）培养奠定了基础：肿瘤类器官主要是利用外科手术切除的肿瘤标本或活检组织，经适当处理后，在体外特定培养条件下得到的具有增殖和空间自组织能力的三维多细胞团，相当于养在培养皿中的微小肿瘤，主要有２种构建方式：

与传统肿瘤模型相比，肿瘤类器官在遗传学背景和组织学特征上与患者自身的肿瘤细胞高度相似，因此能够更准确地模拟患者体内肿瘤的生长和反应：首先，它们能够模拟患者对抗癌治疗的特异性反应，为药物的敏感性检测提供高通量、易操作的平台。这有助于在短时间内确定药物的有效性，为患者争取更多的治疗时间；其次，肿瘤类器官可以准确地再现肿瘤内和肿瘤间的生物学异质性，从而提供更精准的数据支持，帮助制定个性化的治疗方案。

临床前药效评价一般是在动物体内或体外进行药效学、药代动力学、安全性评价等方面的系统研究。但动物试验的局限性在于动物与人类之间存在生理差异，因此动物试验的结果可能无法完全反映药物在人体内的效果。此外，动物试验也可能受到实验条件、动物品种和个体差异等多种因素的影响。相比之下，肿瘤类器官在预测患者治疗反应方面具有较高的准确性。可以为临床前试验提供一个新的平台。

近年来，各种肿瘤类器官及其亚型的培养体系均在体外成功建立，包括结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌和胶质母细胞瘤等，为各种肿瘤类器官生物库的建设奠定了坚实的基础，但肿瘤类器官的制备过程也存在诸多挑战。样本间的异质性、细胞组成和分布的难以精确控制，以及缺乏统一的标准等问题，都影响了肿瘤类器官的稳定性和可重复性。这可能导致不同实验室制备出的同一种类器官在结构和功能上存在差异，给系统性评价带来困难。为了解决这些挑战，研究人员正在努力改进类器官的培养技术和方法，以更好地模拟体内环境。同时，建立统一的制备标准和规范，以及加强不同实验室之间的合作与交流，也是推动肿瘤类器官技术发展的重要方向。

为了确保所培养的类器官和原始肿瘤组织具有一致性，避免样本混淆和交叉污染，同时评估肿瘤细胞含量和正常组织类器官的分化成熟程度，对类器官进行病理鉴定是至关重要的。采用苏木素-伊红染色（HE染色）和免疫组化（IHC）染色评估类器官的形态学表型和肿瘤标志物的表达，对于研究肿瘤生物学特性、药物筛选、个性化治疗策略的制定以及临床治疗的选择具有重要意义。

百斯医学病理服务：结直肠癌类器官HE染色（左）与结直肠癌类器官IHC染色（右）效果图

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