2024年，靶向DLL3疗法取得重要进展：5月16日，安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab（Imdelltra）获FDA加速批准用于广泛期小细胞肺癌，首月收入超1000万美元，8月29日，《临床肿瘤学杂志》公布Tarlatamab的最新试验数据，颅内疾病控制率为87.5%。8月6日，第一三共与默沙东扩大合作开发DLL3靶向T细胞接合器MK-6070。8月20日，信达生物的DLL3/CD3双抗IBI397获NMPA受理。尽管艾伯维终止Rova-T项目曾让DLL3治疗热度下降，但今年各种进展再次引起了DLL3的市场关注。

生物药物开发过程中，一个理想的靶点应具备什么特征？一般来说，这样的靶点在肿瘤组织中应呈现高表达，而在健康组织中的表达应非常低。同时，它还应在显著促进或维持细胞增殖方面发挥作用，当其被特定方式抑制时能够诱导细胞凋亡。

DLL3在正常组织中不表达而在SCLC中高表达

DLL3正是一个符合上述条件的靶点：在正常组织中，DLL3的表达水平较低且仅局限在细胞质内。而在病理状态下，DLL3的表达不仅显著上升，还被转运至细胞膜表面。这一特征在小细胞肺癌（SCLC）中尤为明显——临床数据显示，大约80% SCLC病例表现出细胞膜上DLL3的过度表达。

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DLL3（Delta-like ligand 3）和Notch信号通路之间有着重要的关系。DLL3是Notch信号通路的一个非典型抑制因子，它在细胞内（如内质网和高尔基体）调节Notch受体的成熟和运输，间接抑制Notch信号的活性。通过抑制Notch信号，DLL3可能会促进小细胞肺癌（SCLC）的生长和恶化。Notch信号通路在许多癌症类型中通常具有抑癌作用，尤其是在SCLC中，它有助于控制细胞分化和限制过度增殖。DLL3的高表达可能通过抑制Notch信号通路，使SCLC细胞更具增殖性和侵袭性。DLL3的肿瘤特异性表达使其成为SCLC靶向药物开发和治疗的有前景靶点。

不同靶向DLL3药物的作用机制²

目前，靶向DLL3生物药开发管线共计25个，其中上市药物1个，临床前及临床阶段24个。药物类型包括：抗体药（单抗，双抗，三抗）、抗体偶联药物（Antibody-drug conjunct, ADC）、CAR-T、CAR-NK、细胞疗法。

靶向DLL3生物药开发情况

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Immobilized Biotinylated Human DLL3, His,Avitag (Cat. No. DL3-H82E4) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-DLL3 Antibody (specific Binding EGFs of DLL3), Human IgG1 with a linear range of 0.1-4 ng/mL (QC tested).

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The purity of Human DLL3 Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No. DL3-H52H4) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.

• DLL3蛋白：高批间一致性验证

Immobilized Human DLL3, His Tag (Cat. No. DL3-H52H4), multiple batches of the product were compared and tested by ELISA, and its binding activity is stable.

• DLL3过表达细胞株：细胞活性经FACS验证

Expression analysis of human DLL3 on CHO/Human DLL3 Stable Cell Line by FACS.
Cell surface staining was performed on CHO/Human DLL3 Stable Cell Line  (Cat. No. SCCHO-ATP111) or negative control cell using anti-human DLL3 antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc Antibody.

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• Notch 1蛋白：高生物活性经SPR验证

Human Jagged 1, His Tag (Cat. No. JA1-H52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human NOTCH1, Fc Tag (Cat. No. NO1-H5255) with an affinity constant of 5.13 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Loaded Human NOTCH2, Fc Tag (Cat. No. NO2-H5255) on Protein A Biosensor, can bind Human DLL4, His Tag (Cat. No. DL4-H5227) with an affinity constant of 77.6 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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参考资料：

1.https://www.biorender.com/template/dll3-targeting-in-small-cell-lung-cancer

2.Huan Zhang, Yunkai Yang, Xuchang Li, Xun Yuan, Qian Chu, Targeting the Notch signaling pathway and the Notch ligand, DLL3, in small cell lung cancer, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 159, 2023,114248, ISSN 0753-3322, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114248.