【靶点新势力】STEAP1靶向治疗的多重突破

STEAP1（前列腺六次跨膜上皮抗原1）最初在前列腺癌中被发现，属于STEAP家族成员，主要表达在前列腺上皮细胞以及多种恶性肿瘤细胞中。越来越多的研究表明，STEAP1在多种实体瘤（前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等）中呈现出高表达，并与肿瘤进展和不良预后相关，被视为一个具有潜力的肿瘤靶点。

STEAP1是一种位于细胞膜表面的六次跨膜蛋白，STEAP家族还包括STEAP1B（STEAP1的截短同源物）、STEAP2、STEAP3和STEAP4，主要参与金属离子代谢，尤其是铁和铜的还原过程。与其他成员不同，STEAP1缺乏N末端的NADPH氧化还原酶（FNO）结构域，无法独立进行金属还原反应，可能通过与STEAP2或STEAP4的相互作用间接参与金属代谢。此外，STEAP1与转铁蛋白（Tf）及转铁蛋白受体1（TfR1）的部分共定位表明其可能在铁代谢中发挥作用。由于STEAP1主要定位于细胞膜的细胞连接处，它可能作为通道或转运蛋白参与细胞间信号传递。尽管STEAP1的具体功能尚不完全明确，但其在金属代谢和细胞通讯中的潜在作用使其成为重要的研究靶点。

https://doi.org/10.3390/cancers14164034

STEAP1-4的结构和生理特性

STEAP1在不同癌症中表现出双重作用。在某些癌症中，它促进肿瘤发展，而在其他癌症中则可能抑制肿瘤生长。

https://doi.org/10.3389/fcell.2021.752426

STEAP1在癌症中的分子机制

近年来，针对STEAP1的新疗法开发主要集中在抗体疗法、CAR-T细胞疗法和mRNA疫苗疗法等多种免疫治疗策略上。

抗体偶联药物（ADC）是当前靶向STEAP1的重要策略之一。ABBV-969是一种针对STEAP1的ADC，正处于I期临床试验阶段，主要用于治疗mCRPC。该研究的重点在于评估 ABBV-969的安全性、药代动力学和初步疗效，通过递增剂量来确定最佳治疗剂量。

来源：艾伯维官网

ABBV-969的作用机制

此外，靶向STEAP1的双特异性T细胞衔接器（TCE）疗法也逐渐崭露头角。AMG 509是一款TCE药物，能够同时靶向肿瘤细胞上的STEAP1和T细胞上的CD3，通过将T细胞与肿瘤细胞连接，促使T细胞激活并杀伤高表达STEAP1的肿瘤细胞。早期临床研究显示，AMG 509作为mCRPC的免疫治疗手段具有良好的潜力。

https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682

AMG 509的结构

STEAP1 CAR-T是一种靶向前列腺肿瘤的改造型CAR-T细胞，恩杂鲁胺（Enzalutamide）是一种通过阻断雄激素作用抑制癌细胞生长的药物。2024年1月9日，弗莱德哈钦森癌症研究中心和PromiCell Therapeutics在美国启动了一项 I/II 期临床试验，旨在评估STEAP1 CAR-T与恩杂鲁胺联合治疗mCRPC的效果。

https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1285661

STEAP1 CAR-T 细胞示意图

此外，STEAP1已被开发为癌症疫苗的一个靶点。Ahvaz Jundishapur医科大学正在研发一种针对前列腺癌的mRNA疫苗，该疫苗采用RNA-脂质体递送系统进行静脉注射。这款候选疫苗靶向三种与前列腺癌相关的抗原：PSMA、STEAP1和PAP，通过递送这些抗原模块，刺激患者的免疫系统，使T细胞能够识别并攻击癌细胞，从而产生抗肿瘤效应。目前，该疫苗的I期临床研究正在进行，主要评估其安全性和初步疗效，有望为前列腺癌患者提供新的免疫治疗选择。

STEAP1在研管线

数据来源：药渡、Global Data

ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发由HEK293系统表达的全长STEAP1蛋白，具有天然构象及完整表位，生物活性经ELISA、SPR双重平台验证，助力STEAP1靶向药物的开发。

搭配推荐的去垢剂产品可用于维持膜蛋白溶解性和活性、稀释膜蛋白，在检测分析实验中制备运行缓冲液。

• 高纯度经SDS-PAGE验证

Human STEAP1 Full Length Protein, Twin-Strep,His Tag (Cat. No. ST1-H5283) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 85% (With Star Ribbon Pre-stained Protein Marker).

• 高生物活性经抗体结合验证

Immobilized Human STEAP1 Full Length Protein, Twin-Strep,His Tag (Cat. No. ST1-H5283) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind Anti-STEAP1 Antibody with a linear range of 0.156-2.5 μg/mL (QC tested).

• 高亲和力经SPR验证

Anti-STEAP1 Antibody captured on Protein A Chip can bind Human STEAP1 Full Length Protein, Twin-Strep,His Tag (Cat. No. ST1-H5283) with an affinity constant of 2.95 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).

点击申请Protocol

参考文献

1.Xu M, Evans L, Bizzaro C L, et al. STEAP1–4 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1–4) and their clinical implications for prostate cancer[J]. Cancers, 2022, 14(16): 4034. https://doi.org/10.3390/cancers14164034 

2.Chen W J, Wu H T, Li C L, et al. Regulatory roles of six-transmembrane epithelial antigen of the prostate family members in the occurrence and development of malignant tumors[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9: 752426. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.752426 

3.Nakamura H, Arihara Y, Takada K. Targeting STEAP1 as an anticancer strategy[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1285661. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1285661 

4.Berger R, Tolcher A W, Dorff T B, et al. 1660TiP First-in-human study of ABBV-969, a dual variable antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1000-S1001. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.08.1741 

5.Kelly W K, Danila D C, Lin C C, et al. Xaluritamig, a STEAP1× CD3 XmAb 2+ 1 immune therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer: results from dose exploration in a first-in-human study[J]. Cancer Discovery, 2024, 14(1): 76-89. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0964