白细胞介素2 (Interleukin 2，IL-2)是细胞因子中白细胞介素的一种，在免疫系统中起重要作用。它是一种蛋白质，负责调节白细胞（通常是淋巴细胞）的免疫活性。IL-2通过与淋巴细胞表面的IL-2 受体结合来发挥作用，是效应T细胞扩增、存活和功能所必需的细胞因子。
IL-2是最早获得批准用于治疗癌症的免疫疗法之一。作为一种细胞因子，它具有激活CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力，因此获得美国FDA的批准用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。1984年美国一名女军人因身患恶性黑色素瘤接受了用IL-2进行肿瘤免疫的临床试验，也因此成为第一位通过免疫疗法被治愈的人，这也是IL-2登上历史舞台的重要开端。随后FDA分别在1992年和1998年批准了重组IL-2药物Aldesleukin，用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者的治疗，有效率达到15%~20%。然而，IL-2同时具有激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）的能力，这反而会抑制T细胞的抗癌免疫反应，而且可能导致其它毒副作用。因此，IL-2领域的一个研发重心是开发能够在CD8+ T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的激活剂。
图1 天然IL-2对免疫反应具有多效作用[1]
IL-2的受体interleukin-2 receptor(IL-2R)包含α、β和γ三个亚单位。三个亚单位可以组成不同亲和力的受体，其中，单独的IL-2R α为低亲和力受体，单独存在不参与信号传导，IL-2R β和IL-2R γ组成中等亲和力的受体，下游可以通过JAK传导信号，在IL-2R α参与的情况下，亲和力增强为高亲和力受体。IL-2与其受体特异性结合后，启动Jak-STAT、MAPK及P13K等多种途径，抑制凋亡，诱导细胞增殖、分化，产生多种生物学效应。基于以上结构生物学的研究，不同研发公司进行了不同IL-2改造和设计的方法，包括PEG化修饰、融合FC、IL-2突变体设计、双特异性抗体设计、联合免疫检查点抗体用药等策略。因此，结构稳定的高亲和力IL-2受体复合物，对于体外研究IL-2与IL-2受体的相互作用、免疫动物制备抗体或抗体的体外筛选等具有重要意义。
在这里IL-2受体是另一个关键。IL-2 receptor (IL-2R) 是由三条链组成的复合物，α链 (IL-2 R alpha，CD25)，β链 (IL-2 R beta，CD122) 和通用γ链 (IL-2 R gamma，CD132)，其中，γ链由IL-2家族成员共享 (IL-4, IL-7, IL-9, IL-15和IL-21)。IL-2受体IL-2 R alpha以低亲和力结合IL-2，二者的相互作用不会导致信号传导，但是IL-2 R alpha可以增加IL-2与IL-2 R beta & IL-2 R gamma二聚体的亲和力。IL-2 R beta & IL-2 R gamma的二聚体对于T细胞中的信号传导是必需的。IL-2与IL-2 R alpha低亲和力结合 (Kd~10-8M)，与IL-2R的βγ二聚体中亲和力结合 (Kd~10-9M) 与IL-2R的αβγ三聚体高亲和力结合 (Kd~10-11M)。这也解释了为什么在治疗癌症时IL-2必须使用如此高的剂量来激活T细胞上的二聚体受体。
图2 IL-2与低亲和力、中等亲和力和高亲和力IL-2受体结合的示意图[2]
开发IL-2免疫疗法的难点就在于如何增强IL-2对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的激活而减少或阻断对调节性T细胞（Tregs）的激活，也就是增强IL-2对IL-2R βγ二聚体的亲和力而减弱对IL-2R αβγ三聚体或IL-2R alpha的亲和力。
为此，众多科研单位和公司开展了针对IL-2的研发，开发了不同的IL-2及抗体。
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·2020年12月16日，Karakus等人在《Science Translational Medicine》发表文章，鉴定出一种IL2R偏向性IL2结合抗体，让IL-2只与IL-2 R alpha结合而不与IL-2 R beta 或 IL-2 R gamma结合[3]；
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·Nektar和BMS正在开发偏向βγ链的IL-2（NKTR-214），进行PEG化改造，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。同时Nektar也与默沙东联用PD-1抗体进行了临床试验;
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·恒瑞申报临床的IL-2衍生物SHR-1916也是类似效果，消除或降低的对高亲和力受体(IL 2Rα/β/γ)的亲和力，并保留对中等亲和力受体(IL 2Rβ/γ)的亲和力;
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·信达的IL-2通过氨基酸突变文库来筛选偏向性的IL-2，辅之以引入糖基化位点进一步去除IL-2Rα的结合，最后通过Fc融合延长半衰期。
图3 部分IL-2癌症免疫疗法候选产品[4]
因此，IL-2领域的一个研发重心是开发能够选择性激活IL-2 βγ信号通路的激活剂。
然而，由于IL-2受体复合物结构的特殊性，α位于IL-2的一侧，而β和γ形成“Y”形，位于IL-2的另一侧[3]，在没有IL-2存在时，α、β和γ无法直接形成高亲和力的IL-2受体复合物。这也限制了针对IL-2Rαβγ异源三聚体的抗体制备等应用。
ACROBiosystems利用自有专利技术开发了一系列IL-2 R alpha & IL-2 R beta & IL-2 R gamma异源三聚体蛋白和IL-2 R beta & IL-2 R gamma异源二聚体蛋白，具有高亲和活性，结构稳定，批间差异小，解决了传统体外组装方式的弊端，可用于体外研究IL-2与IL-2受体的相互作用、免疫动物制备抗体或抗体的体外筛选等，助力IL-2相关药物研发。
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