【靶点聚焦】纤维化治疗仍无突破？TGF-beta家族或可助您一臂之力

纤维化是由异常的伤口愈合反应引起的病理状况。通常会导致细胞外基质成分过度积累，进而造成器官结构变形和功能丧失等。纤维化是一个由分子信号和细胞反应机制决定的高度协调的过程：持续性损伤和实质细胞死亡会引发组织炎症、巨噬细胞活化和免疫细胞浸润。高活性可溶性介质（危险信号分子、细胞因子、趋化因子）的释放导致产生胶原蛋白的间充质细胞（如周细胞、肌成纤维细胞或 Gli1 阳性间充质干细胞样细胞）局部活化，募集成纤维细胞前体，进而使各种细胞类型转变为肌成纤维细胞^（1）。

纤维化是多数涉及组织损伤的慢性疾病的普遍特征，影响例如肝脏，肾脏，心血管，肺脏和皮肤等多个器官，通常会导致炎症和器官纤维化，在不同器官纤维化过程通常会过度产生过量的细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外基质 (ECM) 蛋白等，并造成正常器官结构和功能的丧失（Figure 1）⁽¹⁾。

Figure 1 器官纤维化的特征

此外，纤维化情况还会出现在许多癌症周围的重要微环境中，包括胰腺癌、宫颈癌和肝细胞癌等，是癌症的独立危险因素。统计数据表明，器官纤维化导致的死亡人数占全球所有死亡人数的45% ⁽²⁾ ，然而目前尚没有批准的疗法可以阻止或逆转纤维化疾病，可用于纤维化疾病治疗的新靶点发现迫在眉睫。

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不同器官中有不同导致纤维化发生和发展的有害化合物及诱因，但试图消除或隔离损伤却是组织损伤修复的共同目标。通常这一过程是通过炎症反应，激活效应细胞如吞噬细胞并刺激它们清除有害或受损物质。但是，如果上述过程不足以清除有害化合物，炎症就会持续存在并触发各种其他免疫细胞（例如巨噬细胞、T 淋巴细胞）产生细胞因子和酶，从而造成更持久的损害。而这些过程会刺激实质细胞死亡，导致细胞膜完整性丧失，细胞凋亡产物及促纤维化介质不受控制地释放到胞外空间，刺激促纤维化细胞群的活性⁽¹⁾。

转化生长因子-β (TGF-β) 可调节内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞的迁移、增殖和分化，影响血管生成和伤口愈合。然而TGF-β的过度激活是纤维化过程中的典型因素之一，几乎所有纤维化疾病都是通过TGF通路介导的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞；而肌成纤维细胞是负责产生胶原蛋白和其他基质蛋白以及导致组织结构变形的主要细胞类型 ⁽²⁾。

TGF-β 家族的三个成员（即 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3）作为分泌肽，在体外具有相似的生物活性，然而在体内则会引起更特异性的生物反应。在炎症和纤维化过程中，TGF-β1是生理修复和胶原蛋白积累过程中最重要的成员。一方面，它能强烈促进上皮细胞和间充质细胞中胶原蛋白和纤连蛋白的产生，导致伤口修复和纤维化过程中ECM组织的净积累。在另一方面，在小鼠模型实验中发现 TGF-β1基因的靶向破坏会导致特定器官的组织坏死，并造成大量的炎症细胞浸润到全身众多器官，表明TGF-β是常见的过度炎症抑制因子。因此，TGF-β被认为是许多器官和组织炎症性疾病的慢性阶段中诱导纤维化程序的常见主要开关之一⁽¹⁾。TGF-β 与其受体结合可以激活SMAD依赖性和非依赖性信号通路，共同调节基因表达和其他生物反应如细胞增殖，纤维化及血管形成等 (Figure 2)。

Figure 2  免疫系统中的转化生长因子（ TGF-β）的功能

TGF-β 相关的通路涉及多种生长因子和炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)、细胞外基质(ECM)成分比如层粘连蛋白、胶原蛋白和纤连蛋白、整合素（integrin）以及几种降解基底膜或间质ECM蛋白的蛋白酶。其中TGF-β1对ECM相关蛋白积累起主要调节作用，被认为是纤维化的潜在关键驱动因素；也是抗纤维化药物的主要研究热点。

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促纤维化细胞因子TGF-β是纤维化的关键调节剂，但是试图全面抑制其活性的尝试却遭到了窄治疗指数（NTI）（剂量限制性毒性）的困扰。RGD 结合组的几种整合素（Integrin (αVβ1, αVβ3, αVβ5, αVβ6, αVβ8)）在患病组织中TGF-β的局部激活中起主导作用 ⁽⁴⁾。因此，抑制这些整联蛋白成为治疗慢性纤维化疾病的策略之一。

整合素蛋白（integrin）是紧密粘附在ECM组分上的主要受体细胞家族之一，因此靶向整联蛋白的抑制剂被认为可能抑制TGF-β活化。Integrin αvβ6是TGF 的重要激活剂，通过与TGF-β LAP结合和蛋白酶作用，激活潜在TGF-β（latent TGF-beta），激活TGF下游通路进而驱动组织纤维化过程^（4）(Figure 3)。 

Figure 3 integrin αvβ6是TGF 的重要激活剂

Integrin αvβ1的小分子抑制剂对其他RGD结合整联蛋白的影响最小，可抑制原代肺和肝成纤维细胞的TGF-β活化，因此成为跨多器官系统抑制治疗纤维化的潜在靶点。胶原沉积通过多种机制驱动纤维化主要因素，Integrin αvβ1小分子抑制剂主要通过抑制胶原沉积治疗纤维化疾病（Figure. 4）^{(2, 4)}。

Figure 4 胶原沉积是通过多种机制驱动纤维化主要因素

此外， TGF-β也是免疫抑制的重点通路之一，2021年3月25日，Science Immunology期刊发表了Robert I Seed，Stephen L Nishimura等人研究文章，研究发现在integrin αvβ8充分表达的特异性肿瘤中，肿瘤细胞上的integrin αvβ8 与T细胞表面的潜在TGF-β结合，导致TGF-β活化和体外免疫抑制性Treg 分化，在体内，肿瘤细胞中integrin αvβ8表达与Treg富集、免疫抑制性Treg基因表达和肿瘤生长增加相关。此外，integrin αvβ8抗体也可以有效抑制TGF-β通路活性⁽⁵⁾。因此，对于integrin αvβ8+肿瘤病人而言，靶向integrin αvβ8预防TGF-β活化将是一种更有效的方法克服Treg调节导致的肿瘤免疫逃逸⁽⁵⁾。

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