来势汹汹的新冠疫情推动了mRNA技术的快速成熟，伴随着mRNA疫苗的上市，RNA治疗方案被业界广泛接受，开发速度明显加快：
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2021年7月6日，Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，其在研RNA干扰（RNAi）疗法ARO-HIF2在治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的1b期临床试验中获得积极结果。中期分析结果表明，ARO-HIF2缩小了部分患者的肿瘤体积，降低了HIF2α蛋白水平，并表现出一些早期疗效 [注1]。
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2021年7月7日，Arbutus Biopharma和Vaccitech联合宣布，两家公司已经达成一项临床试验合作协议，将对RNAi药物AB-729+治疗性乙肝疫苗VTP-300构成的免疫治疗组合进行评估，用于治疗已经接受标准核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NrtI）治疗的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者 [注2]。
注：
1. RNAi药物AB-729：一种利用新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术靶向肝细胞的皮下注射RNAi疗法
2. 治疗性乙肝疫苗VTP-300：与疫苗作用机制非常类似，利用黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒载体（MVA）表达乙肝病毒抗原，进而激发抗HBV的免疫应答
随着国产新冠灭活、腺病毒及重组蛋白疫苗相继获批，国产mRNA疫苗的进展成为人们关注的焦点。就在7月19日，君实生物宣布与嘉晨西海达成合作协议，双方将共同设立合资公司，在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的新药项目。与此同时，后疫情时代的到来也让人们对于RNA相关基因疗法的未来充满期待。
以mRNA疗法为例，简单来讲就是利用化学修饰后的mRNA分子进入细胞质中，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成机体所需要的蛋白质。mRNA表达的治疗性蛋白质具有治疗多种疾病的潜力。主要包括：
◊ 蛋白质替代以恢复单一蛋白质的功能治疗罕见的单基因疾病
◊ 细胞重编程，其中mRNA可用于通过表达转录或生长因子来调节细胞行为
◊ 免疫疗法，其中mRNA编码的转录物可以引起针对靶细胞的特异性免疫反应
一般而言，设计用于表达治疗性蛋白质的mRNA需具有低免疫原性、较长的稳定性和有效的翻译。mRNA的细胞内递送能够在宿主细胞和组织内表达几乎任何所需的蛋白质，并且它允许保存宿主细胞固有的编码蛋白质的翻译后修饰。
这种方法还可以解决基于蛋白质在递送方面遇到的挑战，尤其是那些旨在恢复细胞内和跨膜蛋白的药物。
由于RNA物理性质，RNA在很长一段时间并不是理想的药物，因为RNA分子易降解，在体内半衰期相对较短。目前，主要通过改善化学稳定性使得RNA的半衰期得以延长，从而降低了RNA的药品开发难度。
此外核酸药物想要进入体内，还需要面对以下三个难关：
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RNA的分子量和负电荷使其不能自由通过生物膜
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RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别
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进入细胞后“卡”在内吞小体中无法发挥功能
以上几点让RNA药物发展面临的技术障碍一直没有变，那就是药物递送。目前，解决递呈问题主要有两个方法：
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如上提及的改造核酸分子，让其稳定并躲避免疫系统的识别
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利用药物递呈系统，如脂质纳米颗粒（LNP）和GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）偶联技术[1,2]
最新研究发现LNP在注入血流后，LNP表面的PEG脂质可以被置换为血清蛋白（如ApoE），并通过受体（如LDL R）介导进入细胞。但进一步研究表明，大多数LNP被困在可降解的内吞隔室中或从细胞中流出，只有一小部分（<2%）到达细胞质发挥作用；尽管研究人员通过优化LNP组分（如添加C-24烷基植物甾醇）可以提升基因转染率，但LNP介导的RNA内体逃逸过程依然有待确认[3]。
LNP 上的 PEG 脂质可以与 ApoE 结合启动细胞受体 LDL R 介导的细胞内吞
Tris-GalNAc与在肝细胞上高度表达的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，导致快速内吞作用。虽然穿过内体脂质双层膜的确切机制仍然未知，但足够数量的siRNA进入细胞质以在体内诱导强大的靶向选择性RNAi反应。但是与LNP内涵体释放机制类似，GalNAc-siRNA偶联物从内涵体内释放的机制也不明确，而且GalNAc-siRNA偶联物递送途径只在ASGPR表达的肝脏细胞上有效，其他细胞/组织中尚无有效递送途径[2]。
GalNAc-siRNA 偶联物-肝细胞递呈途径
此外，除肝细胞递呈途径，RNA药物还包括肺、中枢神经系统、心血管、肾、胰、肿瘤递呈等多个递呈途径。以前文提及的Arrowhead Pharmaceuticals 公司的RNA干扰（RNAi）疗法为例，该治疗方案是通过ARO-HIF2上连接了一种能够识别在多种癌症类型中高度表达的整合素受体（αVβ3）的化合物，从而让它能够有特异性地靶向肿瘤中编码HIF2α蛋白的mRNA，将脱靶效应最小化。
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> LDL R蛋白与APOE蛋白的结和活性经BLI验证
Human LDL R, Fc Tag （Cat. No. LDR-H5254）可结合·Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，亲和常数为 51.2 nM
Loaded Human LDL R, Fc Tag （Cat. No. LDR-H5254）可结合Human Apolipoprotein E, His Tag （Cat. No. APE-H5256），亲和常数为36.8 nM
参考文献
1. Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for TherapeuticmRNADelivery. Mol Ther. 2019;27（4）:710-28.
2. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Ther. 2018;28（3）:109-18.
3. Patel S, Ashwanikumar N, Robinson E, Xia Y, Mihai C, Griffith JP, 3rd, et al. Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA. Nat Commun. 2020;11（1）:983.
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