多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）起源于浆细胞（效应B细胞），是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率居血液系统恶性肿瘤第2位，仅次于非霍奇金淋巴瘤，目前仍不可治愈。20世纪末至21世纪初，新药沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的出现，带来MM治疗领域的第一次革命性进步，治疗疗效显著提高，患者中位总生存时间（medium Overall Survival, mOS）从以往治疗获益的2年延长至5～6年。2012年以后，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮，包括原作用机制药物的新一代剂型、抗体类药物、ADC药物和CAR-T等细胞治疗手段。
MM领域，目前研究最多的单克隆抗体是靶向CD38的单抗，靶向CD38/CD3的双特异性抗体研发也正火热，最近的研究展现出了突破性优势。
CD38在MM微环境中的表达和作用机制
CD38靶点在MM免疫治疗中广受追捧主要因为其高特异性和多重作用机制：
◊ 特异性：CD38在浆细胞中普遍表达，在MM细胞表面高表达。
◊ 作用机制：CD38作为代谢感受器，识别骨髓微环境中高浓度NAD+，进而充当胞外酶催化NAD+裂解为环腺苷二磷酸核糖（cADPR），参与MM细胞生长及免疫逃逸。此外，CD38还通过阳离子交换催化磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP）生成 NAADP、cADPR 和 NAADP 作为“第二信使”，触发细胞内钙离子的释放，共同促进骨髓微环境中 腺苷（ADO）的合成。抗CD38除了可以阻断上述途径，进一步影响MM细胞的生长及阻碍MM细胞的免疫逃逸, 与此同时，抗CD38还可以多方面调控MM免疫微环境，为解除免疫抑制增效。
靶向CD38治疗MM的单抗（药渡数据）
达雷妥尤单抗（Daratumumab）是MM治疗领域第一种显示临床活性的单克隆抗体，通过一系列临床试验证实其在初诊、复发难治性患者中均具有重要的应用价值，并且在单独治疗和与标准治疗方案联合治疗中都显示了良好的治疗效果。然而，许多患者最终因耐药机制而复发，比如FcγR 依赖性下调肿瘤细胞上的 CD38 以及抑制CDC、ADCC、ADCP作用。
双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engagers，BiTEs）的作用机制是一方面可以识别肿瘤细胞表面的特定靶抗原，另一方面，识别T细胞上的CD3E&CD3D或CD3E&CD3G异源二聚体分子，将T细胞招募到靶细胞附近发挥T细胞介导的细胞毒性作用，对肿瘤细胞进行杀伤。
靶向CD38/CD3治疗MM的双特异性抗体（药渡数据）
目前有三款靶向CD38/CD3的双特异性抗体药物治疗MM，其中武汉友芝友自主研发的CD38/ CD3双抗（Y-150）是首个申报临床的国产CD38/CD3双抗，处于临床I期阶段，将用于治疗MM。AMG-424在临床前模型中被证明可以消除MM细胞，但是也有研究表明其在体外也会触发对B、T和NK细胞的 “off tumor” T细胞毒性。
近期的一项研究中，研究人员构建了一款新的CD38/CD3双抗 (Bi38-3)，经纯化的Bi38-3可高效且特异性地识别MM细胞上的CD38并结合T细胞上的CD3。令人欣喜的结果是，Bi38-3只触发T细胞介导的对高水平表达CD38的细胞的杀伤，而对中等水平表达CD38的细胞(如造血祖细胞、B细胞、T细胞或NK细胞)没有或仅有有限的毒性。
如下图所示，Bi38-3在低浓度(10-2 ng/mL及以上)时容易诱导MM细胞死亡，而没有触发显著的T细胞介导的对Foxp3+调节性T细胞的细胞毒性。
同样，在浓度低于10 ng/mL时，对CD34+造血祖细胞没有显著毒性，在最高浓度时，对CD34+造血祖细胞的毒性中等(>存活40%)
该研究指出，这种Bi38-3可能比已研发的同样靶向CD38/CD3的双抗作用更优。更重要的是，Bi38-3有效地触发了对标准治疗有耐药性的MM细胞的杀伤。此外，由于Bi38-3能够识别CD38上的一个特定表位，并且没有Fc区域，预计它也能有效治疗达雷妥尤单抗治疗后的复发患者。
当然，该研究中的Bi38-3是否可以作为一线药物或复发时单独或与其他药物联合使用而在MM患者中进一步评估，需要进一步探讨。但可以坚信的是，随着研究的深入，针对MM的免疫治疗终将使治愈MM变成现实。
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参考文献：
1．Federica Costa et al，CD38 Expression by Myeloma Cells and Its Role in the Context of Bone Marrow Microenvironment: Modulation by Therapeutic Agents，Cells 2019, 8 (12):1632.
2．Fayon, Maxime, et al. Bi38-3 is a novel CD38/CD3 bispecific T-cell engager with low toxicity for the treatment of multiple myeloma.haematologica 2021, 106 (4): 1193.
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