2022年2月17日~19日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）召开。其中，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗转移性尿路上皮癌 （mUC）相关适应证的TROP-2 ADC类药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）在此次大会上也公布其联合治疗相关数据，结果令人欣喜。数据显示：戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）联合帕博利珠单抗（Keytruda) 在铂类难治、未接受过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了34%。安全性可控，未出现新的安全性信号。免疫检查点抑制剂的出现深刻改变了实体瘤领域治疗格局，特别是靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗在肿瘤相关疾病的治疗中取得了巨大成功。但是免疫治疗易产生耐药性且单药应答率较低一直是一个亟待解决的问题。由于人体免疫系统可以通过不同的组合来刺激，因此可以通过组合不同的免疫疗法来提升免疫治疗的效率。
2011年首个癌症免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂Lpilimumab获得FDA批准用于黑色素瘤的治疗。2015年，美国FDA批准了首个免疫治疗组合——CTLA-4抑制剂Lpilimumab联合PD-1抑制剂Nivolumab治疗BRAF野生型的转移性黑色素瘤，免疫治疗迎来首个联合疗法。结果显示，两年总体生存率从53.6%（只使用Ipilimumab）提高到了63.8%（Ipilimumab和Nivolumab联合使用）。
该文章封面（图片来源：《Lancet Oncology》杂志官网）
Opdualag(Nivolumab 联合 Relatlimab-rmbw）
2022年3月18日，BMS（百时美施贵宝）宣布，其PD-1+LAG-3联合免疫治疗产品OPDUALAG获得FDA批准上市，用于治疗12岁及以上不可切除或者转移性黑色素瘤的患者，临床方案设计分为两组，RELA 160 mg（LAG-3抗体）+ NIVO 480 mg（PD-1抗体）和NIVO 480mg，临床评价的首要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总体生存期（OS），客观缓解率（ORR）。
结果表明，RELA+NIVO治疗组的中位 PFS 为 10.1 个月，而单独使用NIVO的中位 PFS 为 4.6 个月。疾病进展或死亡的风险比为 0.75 (P =0.0006)。总体而言，RELA-NIVO队列的 12 个月 PFS 率为 47.7%，而NIVO组为 36%。
Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma
2021年7月，天演药业(Adagene)宣布与默沙东（MSD）达成临床合作，推进两个抗CTLA-4单抗（ ADG116 和 ADG126）与默沙东的抗PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在晚期/转移性实体瘤患者中的联合治疗。2022年3月16日抗CTLA-4单抗ADG126与抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合疗法的1b/2期新药临床试验获得美国FDA批准。这项全球试验（ADG126-P001 / KEYNOTE-C98）将在美国及亚太地区（APAC）多个临床中心对晚期/转移性实体瘤患者进行评估。
联合疗法不断发展，成为近年新药研发和临床治疗的热词，尤以PD-1/PD-L1为代表的免疫联合治疗更是火上加火。发表在Nature ReviewsDrug Discovery上的一篇报告显示，目前有多达4062项临床试验正在评估PD1/PD-L1单抗与其他免疫疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法的联用。面对广阔的肿瘤市场，联合疗法正成为不少药企的发力点。
自2011年以来，VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4抑制剂是首选的免疫联合治疗策略。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
乐伐替尼(Lenvatinib)联合派姆单抗(Keytruda)
近期国际顶级期刊《NEJM》发表了靶向药Lenvatinib和PD-1单抗Keytruda联合治疗晚期子宫内膜癌的结果。本次研究一共入组827名患者，随机分配为2组，一组411人接受免疫联合疗法（乐伐替尼联合派姆单抗），一组416人接受化疗。
临床结果显示无进展生存期：化疗组为3.8个月，免疫联合治疗组为7.2个月；总生存期：化疗组为11.4个月，联合疗法组18.3个月。临床结果表明与化疗相比，免疫联合治疗可以显著地提高患者的无进展生存期和总生存期。
Pembrolizumab联合Lpilimumab，治疗结果黯淡
2021年01月30日默沙东公布了KEYNOTE-598临床试验结果，Pembrolizumab （PD-1单抗）联合Lpilimumab（CTLA-4单抗）治疗一线治疗转移性非小细胞肺癌。该研究结果显示：与Pembrolizumab单药治疗相比，Pembrolizumab与Lpilimumab联合治疗组并不能提高这些患者的总生存期（OS）或无进展生存期（PFS），并且增加了毒性。Pembrolizumab 与Lpilimumab联合治疗组中位OS为21.4个月，Pembrolizumab单药治疗组中位OS为21.9个月（HR=1.08[95%CI，0.85-1.37]；p=0.74）。此外，Pembrolizumab 与Ipilimumab联合治疗组中位PFS为8.2个月，而Pembrolizumab单药治疗组中位PFS为8.4个月（HR=1.06[95%CI，0.86-1.30]；p=0.72）。毒性方面，3-5级不良事件，Pembrolizumab 与Ipilimumab联合治疗组发生率为62.4%，Pembrolizumab单药组为50.2%，致死率分别为13.1% 和7.5%。
KEYNOTE-598研究的OS和PFS
此外，默沙东（MSD）宣布将停止Pembrolizumab （PD-1单抗联合奥拉帕利(Olaparib)在前列腺癌的III期KEYLYNK-010研究，因为联合治疗不仅没有改善疗效，反而增加了副作用。3 月 14 日，百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）和Nektar Therapeutics公司共同宣布了 3 期临床试验 PIVOT IO-001 首次分析结果。该项研究评估了 IL-2 bempegaldesleukin 联合 PD-1 单抗纳武利尤单抗（Opdivo）治疗不可切除或转移性黑色素瘤的疗效，独立数据监测委员会（DMC）的分析结果显示，双药治疗组未能优于单药治疗组。
这一系列负面消息给联合疗法的未来蒙上一层阴影。联合免疫治疗的道路仍需不断探索。
ACROBiosystems依托自身技术平台，开发了包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3在内的一系列高质量免疫检查点蛋白，可以广泛应用于免疫、抗体筛选、细胞功能验证等场景。产品具有以下特征：
The purity of Human PD-1, Fc Tag, low endotoxin(Cat. No. PD1-H5257) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 105-145 kDa verified by SEC-MALS.Immobilized Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind.Nivolumab with a linear range of 0.1-3 ng/mL. Serial dilutions of nivolumab were added into Human PD-1, Fc Tag, low endotoxin (Cat. No. PD1-H5257): Biotinylated Human PD-L1, Fc, Avitag, His Tag (Cat. No. PD1-H82F3) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.5381 μg/mL (Routinely tested).Opdivo (Nivolumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) with an affinity constant of 4.94 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
参考资料及文献
1. Nature Reviews Drug Discovery
2. BMS官网
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