脑肿瘤是一种由不同类型的原发性脑肿瘤或转移性肿瘤组成的肿瘤，约占所有恶性肿瘤的1.35%和癌症相关死亡的29.5%。脑肿瘤可分为良性（大约70%）和恶性（大约30%），最常见的恶性脑肿瘤是起源于神经胶质细胞的胶质母细胞瘤，平均生存期仅1年，五年生存率不足5%。原发性脑肿瘤诊断的中位年龄为60岁，平均存活率为75.2%。良性脑肿瘤患者，平均五年生存率为91.7%，而恶性脑肿瘤患者确诊后五年相对生存率为36%。据估计，多达三分之一的原发恶性肿瘤患者在其病程中会发展为中枢神经系统转移性病变。
根据柳叶刀子刊《神经病学》的统计，我国脑肿瘤发病率和死亡率均居全球第一位，年发病率为7/10万，占全身肿瘤的2%。因为颅骨坚硬，无法提供任何空间给肿瘤生长，肿瘤会压迫周围的神经、血管和组织，就会影响大脑功能，如虚弱、行走困难、失去平衡、部分或完全失明、理解或使用语言困难以及记忆问题。相比于其他肿瘤疾病，脑肿瘤无论恶性与否，常对患者生活产生更持久和更严重的影响。
在脑肿瘤治疗方面，传统治疗手段有化疗、放射治疗和手术，利用人体免疫系统来破坏脑肿瘤细胞的免疫治疗已经被广泛研究而成为一种潜力治疗选择。当前脑肿瘤特别是胶质母细胞瘤的免疫治疗新药开发主要聚焦EGFR、VEGF、c-kit/CD117、TOP、PDGF、CSF-1、FGF、mTOR 、PI3K 、Fit3等靶点，药物类型多样，包括小分子药物、疫苗、单抗、双抗、融合蛋白、ADC、CAR-T等。例如，EphA2在胶质母细胞瘤中大量表达，而在正常脑组织中表达量很低，靶向胶质母细胞瘤抗原EphA2的CAR - T细胞治疗是提高结果的一种有吸引力的策略。以下，小编为您介绍脑肿瘤的经典、潜力、创新三大治疗策略。
酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，其异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。目前有超过20个不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物开发，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。
例如，广泛用于脑肿瘤的单抗药物Nimotuzumab，是一种抗EGFR抑制剂，在高级别神经胶质瘤儿童中使用，仅略微提高了总体生存期。
EGFR单抗治疗脑肿瘤的机制
血管内皮生长因子信号（VEGF/VEGFR）能促进新生血管形成，增强肿瘤生长，靶向该信号通路可以抑制肿瘤新生血管生成，是抗肿瘤靶向药物研究中一个重要方向。其中，靶向VEGF的贝伐珠单抗在世界许多地区获批了胶质母细胞瘤的适应症。
在某种程度上，脑肿瘤的单抗治疗具有次优生存效益，因为单抗不能穿透血脑屏障而不会造成相当大的屏障破坏，而且患者特异性抗原突变会影响抗体结合效率。
由磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游的蛋白激酶B（PKB/Akt）、雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）组成的PI3K-AKT-mTOR通路；丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联激酶组成的Ras-MAPK通路；以及下游信号转导与转录激活因子STAT家族与肿瘤发生、发展密切相关。在胶质母细胞瘤中，PI3K/AKT/mTOR阳性表达率与肿瘤的临床分级、患者的不良预后密切相关。因此，PI3K-AKT-mTOR信号通路已经成为一个很有希望的抗脑肿瘤治疗策略。
PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤转移、凋亡和自噬调控中的作用
靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的一些小分子抑制剂，如靶向PI3K的催化亚基p110的wortmannin、LY294002、IC484068和天然来源的PI3K抑制剂鱼藤素（Deguelin）；抑制Akt激活所必需的丝/苏氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN-01和Akt的抑制剂perifosine；以及特异靶向mTOR的抑制剂雷帕霉素及其类似物RAD001、CI779和AP23573等已经分别进入各期临床研究。其中，特异靶向下游mTOR分子的雷帕霉素及其衍生物在临床试验中体现出较好的治疗效果，并显示出良好的开发前景。
由磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）和其下游的蛋白激酶B（PKB/Akt）、雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）组成的PI3K-AKT-mTOR通路；丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三级级联激酶组成的Ras-MAPK通路；以及下游信号转导与转录激活因子STAT家族与肿瘤发生、发展密切相关。在胶质母细胞瘤中，PI3K/AKT/mTOR阳性表达率与肿瘤的临床分级、患者的不良预后密切相关。因此，PI3K-AKT-mTOR信号通路已经成为一个很有希望的抗脑肿瘤治疗策略。
多肽疫苗及树突状病毒疫苗治疗脑肿瘤
SurVaxM是一款全球首创的肽模拟肿瘤疫苗，由天然氨基酸制成的，并且在产生免疫反应时会分解，因此副作用很小，目前已在恶性神经胶质瘤患者的I期研究中证明了安全性和耐受性。II期研究的最新结果表明，SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期。2017年，SurVaxM疫苗被FDA授予了孤儿药称号。
AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞。这种疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后将抗原信息传递给T细胞激发起杀瘤活性。AV-GBM-1的II期临床数据在2020年4月8日公布，显示此款新型疫苗在延长新确诊胶质母细胞瘤患者总生存期方面具有极大潜力。2021年6月ASCO大会上公布的II期临床试验数据显示：此款新型疫苗可显着提高新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存率，高于标准的治疗方案。
IGV-001是一种自体肿瘤细胞疫苗，它通过利用患者的免疫系统作为防御机制来针对肿瘤细胞达到多管齐下的效果。首先从收集胶质母细胞瘤患者手术切除的肿瘤细胞开始，然后经过IGF-1R反义寡核苷酸（IMV-001）处理，将肿瘤细胞推向受控细胞死亡。随后，将这些处理过的细胞再次混合过量的IMV-001（作为佐剂）置于渗透室中，最后在手术后的24小时内植入患者的腹部。植入时间达到48小时后，将其取出，完成疫苗接种全过程。这一创新疫苗已经被美国FDA授予孤儿药资格。
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参考文献
1. Le Rhune, et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev, 2019. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2019.101896.
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