在2022年3月，国家药监局药品审查中心（CDE）通过了一款靶向LILRB2的潜在“first-in-class”新型抑制性抗体IO-108的临床试验申请（受理号：CXSL2200123），这款抗体由专注于癌症免疫疗法的以明生物（Immune-Onc Therapeutics）开发，拟用于治疗实体瘤。此外，北京丹码生物LILRB1/2双重阻断单抗（DM002）的临床前数据于2022AACR年会上首次披露。DM002抗体展现了广泛的拮抗LILRB1/2受体的功能，具有在HLA-G与LILRB/2通路上成为全球同类最优（Best-in-class）的潜质。
抑制性白细胞免疫球蛋白样受体（LILRBs）：新药研发新选择
白细胞免疫球蛋白样受体 (The leukocyte immunoglobulin-like receptors, LILRs)家族包含可以上调或下调免疫细胞活性的成员，在调节免疫反应（如细胞迁移、细胞增殖、吞噬作用、细胞因子的产生和分泌、化学介质的产生和分泌）和疾病进程中起至关重要的作用。LILRB1-B5为抑制性 LILR (LILRB)，其中，针对LILRB1（也称为 LIR1、ILT2 和 CD85j）和 LILRB2（也称为 LIR2、ILT4 和 CD85d）的研究最为广泛。
LILRB1 在不同类型的白血病和实体瘤上都有表达。LILRB1 可阻止原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤细胞死亡并促进胃肿瘤生长，而 HLA-G/LILRB1 相互作用会抑制肿瘤 B 细胞增殖。
LILRB2，也被称为ILT4，主要在髓系细胞上表达，包括单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。在实体瘤中，LILRB2 可以与肿瘤微环境（TME）中的相关配体 HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d 相互作用，促使髓系细胞肿瘤增殖，增加肿瘤免疫逃逸。
人类白细胞抗原G（HLA-G）是一种非经典的 MHC I 类分子，是机体内重要的免疫耐受分子，有助于免疫逃逸或免疫细胞无能，近年来被认为是一种新型的免疫检查点。
HLA-G目前有7种亚型的HLA-G蛋白，包括4个膜结合亚型（HLA-G1、G2、G3和G4）和3个分泌的可溶性亚型（HLA-G5、G6和G7），大多数研究集中在全长的分子HLA-G1及其可溶性亚型HLA-G5。HLA-G 通过 LILRB1 (ILT2) 和 LILRB2 (ILT4) 受体的相互作用抑制细胞毒性 T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和 B 细胞，诱导 T 细胞无反应性，调节骨髓细胞和促进 T 调节细胞 (Tregs)。此外，HLA-G 在抗原呈递细胞 (APC) 上表达。 
HLA-G分子亚型
研究表明，与CTLA-4和PD-1/PD-L1调节的免疫细胞相比，HLA-G/LILRBs 通路的影响范围更广。HLA-G 与 LILRB1 的相互作用已被证明可抑制 NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。研究显示，实体瘤细胞上表达的 LILRB2 和邻近肿瘤细胞上的 HLA-G 之间的相互作用通过细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路上调血管内皮生长因子-C (VEGF-C) 的表达，导致淋巴管生成、转移、和扩散；通过 PI3K/AKT/mTOR 信号传导上调 B7-H3 表达，改善肿瘤逃逸。肿瘤细胞上表达的 HLA-G 与表达 LILRB1 的自然杀伤 (NK) 和 CD8+ T 细胞之间的相互作用通过抑制细胞毒性促进肿瘤逃逸。在幼稚 T 细胞上表达 LILRB1 可诱导它们分化为 Th2 细胞和调节性 T 细胞 (Tregs)。
LILRBs与HLA-G相互作用引起免疫抑制和肿瘤细胞扩散转移
在肿瘤发展过程中，抗原特异性 T 细胞在长时间的抗原刺激下变得功能失调，从而导致耗尽的 T 细胞的诱导。T 细胞衰竭的特点是效应功能和 PD-1、Tim-3、LAG-3、CTLA-4 和 TIGIT 的表达较差。在几种癌症的肿瘤微环境中，靶向 T 细胞上的 CTLA-4 或 PD-1可能是有效的。然而，癌症浸润性 T 细胞可能变得难以抵抗免疫检查点阻断介导的再激活。最近，在 ccRCC 患者中发现了一组表达 LILRB1 的肿瘤浸润性 CD8+ T细胞，不同于CD8+PD1+ T 细胞。CD8+ LILRB1+介导的细胞毒性被 HLA-G 表达阻止，并被抗 HLA-G 抗体中和，这支持了靶向 HLA-G 可以使癌症浸润耗尽的 T 细胞恢复活力的观点。研究表明，LILRB1/2 更容易结合 HLA-G1 的二聚体形式，从而导致更多抑制信号的转导。一个 HLA-G1 单体与一个 LILRB1/2 分子结合。而一个 HLA-G1 二聚体可以同时与两个 LILRB1/2 分子相互作用并放大 LILRB 相关的抑制信号。当下的新药研发赛道愈加拥挤，选择潜力新靶点，展开差异化布局，或许可以突出重围，LILRB以及HLA-G或许会成为下一个爆款。
为助力相关药物开发， ACROBiosystems已开发了高质量的 HLA-G四聚体蛋白产品（Cat.No. HLG-H52E9）；可用于LILRBs和HLA-G通路的免疫抑制研究。
基于ACRO独特的生物素标记技术，开发了四聚体产品，四聚体产品能够放大细胞信号，活性更强，对LILRB和HLA-G通路的阻断效果会更好；四聚体结构经NR电泳及MALS验证；纯度经SDS-PAGE验证＞95%，经MALS验证＞85%；
此外，ACROBiosystems还开发一系列高质量LILRBs蛋白产品，可用于免疫、抗体筛选、种属交叉等应用场景。
多种属：产品覆盖Human，Mouse，Cynomolgus种属，可应用于种属交叉实验；高纯度：SDS-PAGE验证纯度＞95%，MALS验证纯度＞90%；生物活性经ELISA & SPR验证，亲和力经抗体、配体结合验证
The purity of Human LILRB2, His Tag (Cat. No. LI2-H5220) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 58-78 kDa verified by SEC-MALS.
The purity of Human HLA-G RIIPRHLQL Tetramer Protein (Cat. No. HLG-H52E9) is more than 85% and the molecular weight of this protein is around 228-278 kDa verified by SEC-MALS.
>>>>ELISA
Serial dilutions of Anti-LILRB2 Antibody, Human IgG1 were added into Human LILRB2, Fc Tag (Cat. No. CDD-H5259) : Human HLA-G RIIPRHLQL Tetramer Protein (Cat. No. HLG-H52E9) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.1486 μg/mL (QC tested).
Immobilized Human LILRB2, His Tag (Cat. No. LI2-H5220) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-LILRB2 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-4 ng/mL (QC tested).
参考文献：
1. LILRB2 Interaction with HLA Class I Correlates with Control of HIV-1 Infection
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