【靶点聚焦】“膜杰作”新品 | GPCR家族：全长SMO蛋白

Hedgehog (HH)信号通路是一种参与细胞生长和组织模式形成的保守通路。它负责调节组织内稳态和干细胞行为，在成人组织中处于静止状态；其信号异常可在皮肤癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症和恶性血液病中发现，参与调节细胞生长、迁移、侵袭。

HH通路的信号转导主要由三个蛋白完成——分泌蛋白HH、HH受体Patched1（PTCH1）以及G蛋白偶联受体Smoothened（SMO）。

HH信号通路包括典型通路和非典型通路。典型HH通路通过主要HH分子，如HH配体、PTCH、SMO和GLI蛋白起作用，而非典型的HH通路涉及通过其他途径激活SMO或GLI。

典型HH信号通路

启动状态下的典型HH信号通路：HH配体与PTCH结合，减弱对SMO的抑制，SMO可以激活转录因子GLI，将GLI从与SUFU的结合中移除。进而，GLI激活子形式(GLI^A)调控一系列靶基因的表达，包括细胞生存相关的Bcl2基因、细胞增殖相关的c-Myc基因、迁移/侵袭相关的MMPs基因、血管生成相关的FoxF1基因和肿瘤转化相关的PROM1基因等。

非典型HH信号通路涉及除典型HH信号通路之外所有以其他途径激活SMO或GLI的通路。当典型HH通路未能被激活时，非典型通路充当替代路径。因此，非典型HH信号转导可以作为逃避典型HH信号受细胞毒性或炎症应激影响的途径。

非典型HH信号通路

在非典型HH信号通路中，SMO可被Rho、Rac、Src和PI3K/磷脂酶Cγ (PLCγ)，以及钙等二级信使激活，使靶基因表达。SMO是G蛋白偶联受体(GPCRs)，结构包括N端半胱氨酸富域(CRD)、细胞外环、7个跨膜结构域和胞内C端，PKA的三个磷酸化位点在SMO的C端。PI3K可以通过AKT、mTOR、开启基因表达激活信号通路。同时，PI3K可与RhoA和Rac相互作用，对细胞骨架产生影响。PLCγ可作用于Ca²⁺波动。因此，非典型HH信号通路可以调节细胞骨架、细胞迁移、血管生成和Ca²⁺振荡。

SMO表达与肿瘤大小、侵袭性、转移和复发有关，是癌症治疗的重要靶点。SMO抑制剂可以抑制癌症形成，减少癌细胞增殖，触发凋亡，抑制癌症干细胞活性。目前全球已有三款SMO抑制剂获批上市，其中磷酸索立德吉于2021年在中国批准上市，作用机理即与HH信号转导通路的SMO结合，并对其产生抑制，从而发挥抗肿瘤作用，被批准用于治疗不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌（laBCC）成年患者。

全球获批上市的SMO抑制剂（药渡数据）

更多靶向SMO的药物正在临床试验阶段验证或临床前研究中。

HH信号通路在胚胎发育和成体器官稳态维持过程中起重要作用，而一旦异常激活会引起多种肿瘤。SMO是一个重要的药物靶点，具有很深的口袋状结构，可以有效地和选择性地与药物结合。此外，SMO抑制剂是对抗癌症干细胞的另一种策略。因此，SMO是抑制HH信号治疗一系列恶性肿瘤的一个很有前景的靶点。更好地理解HH/SMO通路有助于开发一类具有临床疗效的新药。

SMO的结构示意图

经动态光散射(DLS)测定，全长SMO-VLP (Cat. No. SMO-H52P3)的平均半径为60~80nm，强度大于95%。

经ELISA验证，Human SMO Full Length Protein-VLP (Cat. No. SMO-H52P3)可特异性结合Anti- SMO Antibody，线性区间为0.01-2.5 μg/mL (QC检测)。

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参考文献