【靶点聚焦】【靶点新势力】白介素家族百舸争流：IL-17势要突出重围

白细胞介素17（IL-17）是由活化的T细胞分泌的促炎细胞因子，在免疫系统中发挥多种调节功能，一方面，IL-17对屏障组织稳态至关重要，另一方面，它又是各种自身免疫紊乱的驱动因素。细胞因子IL-17家族由六个成员组成：IL-17A-F，它们与五种受体IL-17RA-E结合表现出不同的结合特异性，其中IL-17A是该家族的元老级成员, 于1993 年首次被科研人员发现。IL-17信号通路在不同的组织中起作用，如关节软骨、骨骼、半月板、脑、造血组织、肾、肺、皮肤和肠道等。

IL-17及其受体家族

IL-17主要通过两种途径诱导基因转录或上调炎症基因表达，其中许多调节因子（激活剂和抑制剂）在控制IL-17靶基因的表达中发挥非冗余作用，IL-17与IL-17R结合后，其下游信号传导可以在激活剂和抑制剂的作用下放大或抑制，施展“WiFi”功能。

IL-17信号传导始于IL-17配体与其受体IL-17R的结合，配体结合后，Act1（一种IκB激酶和应激激活蛋白激酶（CIKS）的连接分子）被激活，并通过不同的TRAF蛋白运行多个独立的信号通路。其中，TRAF6的激活导致NF-kB、C/EBP b、C/EBP d和MAPK通路的触发。IL-17R–Act1复合物还通过TRAF4与MEKK3和MEK5结合，导致ERK5的激活。虽然TRAF6和TRAF4介导的IL-17信号传导导致炎症基因的转录，但通过Act1–TRAF2–TRAF5复合物的信号传导可以控制IL-17靶基因mRNA的稳定性。

IL-17信号转导的正反馈调节

尽管IL-17与其他炎症刺激相比是一种适度的信号激活剂，但它与其他炎症信号协同作用的能力使其成为重要的炎症效应器。系统不受控制的加速或制动故障都会导致持续性炎症，导致组织损伤和/或自身免疫性疾病。核糖核酸内切酶MCPIP1（MCP-1诱导的蛋白1，也称为重组酶-1）通过降解编码IL-17依赖基因，负调控IL-17信号通路。

IL-17信号转导的负反馈调节

综上，了解激活剂及抑制剂的作用机制可以为设计IL-17介导的信号传导和炎症的新型治疗干预措施提供策略。同时，在生物学上必须保持IL-17信号的致病和保护之间的平衡。

IL-17信号传导的结果是有益的还是有害的，不仅取决于产生的IL-17的数量，还取决于IL-17信号在体内的接收方式，以及IL-17信号如何在反应细胞内被传递。自身免疫性疾病和癌症通常与IL-17家族细胞因子的异常表达或靶细胞对这些细胞因子的不当反应有关。

IL-17的保护性和病理性功能

银屑病被认为是IL-17驱动的疾病，在健康皮肤中，IL-17A的存在有利于促进上皮屏障保护，抵抗真菌和细菌，并促进组织修复和伤口愈合。此外，IL-17A和IL-17F还可以与TNF-α协同增加炎症介质的产生。IL-17A和TNF-α协同参与了类风湿性关节炎（RA）的发病机制。IL-17A和TNF-α通过从成纤维细胞样滑膜细胞释放的IL-6和IL-8促进炎症进展。炎症性肠病（IBD）是另一种涉及IL-17家族的自身免疫性疾病。IBD中，IL-17A、IL-17C和IL-17F均过表达。

IL-17细胞因子家族与多种癌症相关如：乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌和皮肤癌等。IL-17A、IL-17B、IL-17C以及IL-17F已被证明可促进肿瘤发展，IL-17家族的肿瘤促进作用具有共同的机制特征，例如促进髓系细胞浸润、增强癌细胞存活和生长以及抑制抗癌免疫反应。总之，肿瘤劫持IL-17信号会导致促肿瘤炎症环境，有利于肿瘤生长并阻碍肿瘤破坏。

IL-17细胞因子家族参与并影响代谢过程：在小鼠模型中，IL-17A负调节脂肪生成和葡萄糖代谢；在人骨髓间充质干细胞（hBM-MSC）中，IL-17A增加了IL-17RC的表达，抑制细胞分化；在分化的脂肪细胞中，IL-17A通过阻止葡萄糖摄取来抑制脂肪组织积累；在完全分化的脂肪细胞中，IL-17A降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的转录活性，增加脂肪分解，刺激IL-6、TNF-α和IL-8的产生，并上调COX2基因表达，从而增加PGE2水平。

IL-17/IL-17R通路中所有目前许可的治疗药物都是单克隆抗体，并且与副作用相关如：用secukinumab或brodalumab治疗的IBD患者的肠道炎症增强，用brodalum治疗的一些银屑病患者自杀想法增加等。由于IL-17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更有针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性地抑制IL-17对自身抗原或特定疾病组织的反应。未来可探索靶向IL-17途径的疾病还有：孤独症谱系障碍（ASD）、帕金森病（PD）、动脉粥样硬化、败血症、流感病毒相关炎症、基质性角膜炎、寄生虫感染等。可以预见，IL-17家族势会突出重围！

IL-17相关通路疾病探索方向

为支持IL-17家族的靶向药物研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高质量IL-17/IL-17R靶点蛋白，覆盖多种属和多标签类型，高生物活性经ELISA、BLI、SPR等验证，适用于抗体药物发现、筛选、表征及质检放行。

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