哮喘是一种常见的慢性肺部疾病，影响着全球超过3.39 亿人群。然而，由于其复杂的异质性，哮喘的具体发病机制至今尚未明确。作为一种慢性炎症性疾病，参与哮喘形成的免疫细胞种类繁多，包括T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等。其中所在T细胞分型的不断完善，其与哮喘发病机制间的关系也得到了进一步的研究。
Th2反应驱动的慢性气道炎症是哮喘最重要的发病机制之一，包括过敏性及非过敏性的特征，其主要表现为气道嗜酸性细胞炎症。鉴于Th2细胞在调节气道炎症和哮喘疾病中的核心作用，“抗Th2”的治疗方法引发了科学家们极大的研发热情。今天小编就来带大家盘点一下Th2型哮喘治疗的热门靶点吧~
Th2细胞及其细胞因子在过敏性哮喘中的致病作用1
吸入皮质类固醇（ICS）是最有效和最常用的哮喘长期控制药物，可以局部抑制细胞因子及趋化因子的产生，阻止粘附分子的表达，并抑制气道中炎症细胞的存活。临床上，定期使用ICS治疗可有效控制大多数患者的慢性症状并预防哮喘发作， 然而对于大多数中度/重度哮喘患者却疗效欠佳。因此需要开发更有效的治疗手段。
IL-5是影响嗜酸性粒细胞生长、分化、募集、激活和存活的主要细胞因子在嗜酸性粒细胞增高型哮喘的病理生理过程中起关键作用。目前已有三种单克隆抗体可以通过有效干扰致病性IL-5/IL-5R嗜酸性粒细胞轴而被应用于哮喘的临床治疗，包括选择性IL-5抑制剂mepolizumab、Reslizumab和IL-5受体拮抗剂Benralizumab。此外，更多靶向IL-5及IL-5受体的药物研发预期将为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的维持治疗提供更多治疗选择。
IL-5 对嗜酸性粒细胞的生物学作用2
IL-4和IL-13在气道炎症及哮喘的病例生理学中发挥重要作用，IL-4与IL-13共用IL-4R作为各自受体系统的一部分影响IL-4信号传导。IL-4信号传导对于Th2细胞的免疫调节至关重要，可通过诱导释放促炎症因子和促嗜酸粒细胞聚集的细胞因子协调局部组织炎症。目前，IL-4可溶性受体、IL-4突变体及抗IL-4单克隆抗体都被通过阻断IL-4信号通路，来控制促炎性因子在气道积累从而达到治疗哮喘的目的。
IL-4/IL-13在Th2哮喘的病理生理学和生物治疗中的作用机制3
胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP)被认为是Th2 细胞介导的哮喘炎症的中央调节因子，通过与其受体和IL-7Rα组成的高亲和力异聚复合物结合来发挥其生物学效应。在功能上，TSLP是对环境损害的免疫反应的关键发起者，启动一系列下游炎症途径。由安进与阿斯利康开发的TSLP抗体Tezepelumab已经获批上市被用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘，此外，国内已经有4款TSLP抗体申报临床，预期作为哮喘治疗药物。
TSLP及其信号复合物与细胞靶标表面的协同调节机制4
相关阅读：哮喘治疗新希望，TSLP相关药物细胞功能验证如何实现？
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TSLP
Human TSLPR (Luc) HEK293 Reporter Cell
Cat. No. CHEK-ATF045
Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell
Cat. No. CHEK-ATF075
Human IL-5 R alpha/CD131 (Luc) HEK293 Reporter Cell
Cat. No. CHEK-ATF074
★ 基于明确MOA设计，便于药物机制研究；
★ 采用萤光素酶(Luc)报告基因系统，反应信号强，灵敏度高；
★ 经过严格指控，确保足够的检测窗口， 适用不同药效筛选；
★ 经代次稳定性验证，可稳定传代>20代，利于方法学验证；
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细胞性质验证
Response to human IL-4 protein (FOLD). The Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF075) was stimulated with serial dilutions of human IL-4 protein (Cat.No.IL4-H4218). The max induction fold was approximately 33.
Response to human IL-13 protein (FOLD). The Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF075) was stimulated with serial dilutions of human IL-13 protein (Cat.No.IL3-H52H4). The max induction fold was approximately 30.
应用案例
Inhibition of human IL-4 protein-induced reporter activity by anti-human IL-4 R alpha neutralizing antibody. The Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF075)was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of human IL-4 protein (Cat. No. IL4-H4218) with a final concentration of 0.002 μg/mL. The EC50 of anti-human IL-4 R alpha neutralizing antibody is approximately 0.0054 μg/mL.
Inhibition of human IL-13 protein-induced reporter activity by anti-human IL-4 R alpha neutralizing antibody. The Human IL-4 R alpha/IL-13 R alpha 1 (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF075)was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of human IL-13 protein (Cat. No. IL3-H52H4) with a final concentration of 0.1 μg/mL. The EC50 of anti-human IL-4 R alpha neutralizing antibody is approximately 0.0023 μg/mL.
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参考文献：
1. León, B. (2021). Modulating Th2 Cell Immunity for the Treatment of Asthma. Frontiers in Immunology, 12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637948
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3. Pelaia, C., Heffler, E., Crimi, C., Maglio, A., Vatrella, A., Pelaia, G., & Canonica, G. W. (2022). Interleukins 4 and 13 in Asthma: Key Pathophysiologic Cytokines and Druggable Molecular Targets. Frontiers in Pharmacology, 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.851940
4. Varricchi, G., Pecoraro, A., Marone, G., Criscuolo, G., Spadaro, G., Genovese, A., & Marone, G. (2018). Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Frontiers in Immunology, 9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01595
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