基质金属蛋白酶——多个领域“秀肌肉”

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs) 属于锌依赖性内肽酶家族，是最重要的蛋白酶家族之一，能降解细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的几乎所有成分及髓磷脂、生长因子、细胞因子和细胞黏附分子等，从而克服细胞运动的物理限制。

MMPs广泛参与多种生理和病理过程，在ECM的代谢调节、细胞迁移、组织修复和重塑、免疫反应及肿瘤的侵袭和转移等方面发挥着重要作用。MMPs家族成员在不同的组织和细胞类型中表达不同，它们的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，如炎症性疾病、心血管疾病、骨质疏松、肿瘤等。因此，MMPs已成为临床疾病诊断、治疗和预后评估的重要指标和靶点，同时也是药物研发的重要方向之一。

人体内至少表达23种MMPs，通常根据其底物及其结构域的构成分为胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、明胶酶（MMP-2、MMP-9）、溶血素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）、基质溶素（MMP-7、MMP-26）、膜型MMPs（MT MMPs）或其他MMPs。

MMPs亚型及其结构（图片来源于文献）

典型的MMPs包含三个结构域，即前肽（Propeptide）、催化结构域（Catalytic domain）以及血红素结合蛋白结构域（Hemopexin domain）。MMPs中的这些不同结构域、模块和基序参与与其他分子的相互作用，从而影响或决定MMPs活性、底物特异性、细胞和组织定位。MMPs最初是以一种酶原失活状态表达，被包括其他MMPs在内的各种蛋白酶裂解转化成有活性的蛋白。

MMP的结构域（图片来源于网络）

MMPs参与多种疾病的发生发展

MMPs在正常表达水平下参与调控机体多种生理过程。然而，当MMPs表达谱发生改变、机体蛋白酶解和抗蛋白酶解平衡异常时，这些因素将参与多种疾病的发病机制和进程，包括心血管疾病、炎症相关疾病、中枢神经系统疾病和肿瘤等疾病。

MMPs在癌症中发挥着多种作用，主要涉及癌症细胞的侵袭、转移、血管生成和免疫逃逸等方面。MMPs可以通过降ECM促进癌症细胞的侵袭和转移（例如MMP-3和MMP-7），同时也能分解ECM中的血管生成因子及其受体，从而促进肿瘤血管的形成。MMPs还能够抑制免疫系统，影响肿瘤与基质的粘附，并在特定条件下诱导癌症细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

MMPs已成为抗肿瘤研究药物研发的有吸引力的靶点，不同MMPs在癌症进展中的具体参与过程不同。其中MMP-2和MMP-9是研究最广泛的金属蛋白酶，它们能够降解基底膜中的IV型胶原，为癌症细胞提供侵袭和转移的条件。MMP-2和MMP-9还参与血管生成和肿瘤细胞凋亡等过程。MMP-2和MMP-9的高表达与各种癌症患者的疾病进展和生存率降低相关。

不同癌症参与的MMPs类型（图片来源于文献）

最近的研究表明，结直肠癌和腺瘤患者的MMP-7、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2血清抗原浓度要高得多。MMP-8参与炎症反应和免疫系统调节。它能够促进肿瘤细胞凋亡，并影响肿瘤细胞和基质之间的相互作用。MMP-13参与骨骼的吸收和重塑，在如乳腺癌和结直肠癌癌症中也有作用。MMP-14参与血管生成和肿瘤细胞的侵袭和转移，也能够促进肿瘤细胞凋亡。

在炎症性疾病中，MMPs参与成骨细胞/骨细胞分化、骨形成、骨吸收期间类骨的溶解、破骨细胞的募集和迁移等过程。许多报道暗示MMP-1、MMP-3和MMP-9参与类风湿和骨关节炎等疾病的发生和发展。

在心血管疾病中，机体循环系统和微循环系统实时动态地进行血管和微血管结构的重构，这一过程涉及MMPs基因表达和pro-MMPs活化的精确调控。在心血管疾病的病理进程中，MMPs参与动脉粥样硬化及斑块破裂。MMP-1、MMP-3和MMP-12参与粥样斑块成份的吸收和沉积过程。此外，动脉粥样硬化的疾病进展与MMP-2和MMP-9介导的平滑肌细胞增殖和迁移直接相关。

除动脉粥样硬化外，有报道表明，MMPs与心肌梗死和心衰的疾病进展相关。因此，有研究者主张循环中可溶性MMPs可能成为心血管疾病诊断和预后判断的分子之一。

MMPs在血管病理学中的作用（图片来源于文献）

MMPs参与几种不同类型的神经系统疾病。其中MMP-9被提议作为阿尔茨海默病和2型糖尿病的治疗靶点。神经元MMP-9通过控制树突棘的形状和兴奋性突触的功能参与突触的可塑性，从而在学习、记忆和皮层可塑性中发挥关键作用。如果释放不当，MMP-9会导致癫痫、精神分裂症、自闭症等多种脑部疾病。

靶向MMPs的疗法

鉴于MMPs在癌症免疫调节中的作用，人们开始探索靶向MMPs的免疫治疗，临床试验中出现了多种广谱MMPs抑制剂。

Batimastat和Marimasta是第一代合成的广谱MMPs抑制剂，可抑制多种MMPs，但也可能导致副作用。

SB-3CT作为一种MMP-2/9抑制剂，被认为可以提高抗PD-1和抗CTLA-4治疗黑色素瘤和肺癌小鼠模型的疗效。SB-3CT治疗不仅通过减少多种致癌途径导致PD-L1表达减少，而且与抗PD-1治疗相结合，显著改善了免疫细胞浸润和T细胞的细胞毒性。此外，SB-3CT与抗CTLA-4的组合增强了PD-L1表达的下调，并增加了肿瘤中活化的肿瘤浸润CD8+T细胞的丰度。

Andecaliximab（GS-5745）是一种选择性抑制MMP-9的单克隆抗体，通过与MMP-9前体结合并阻止MMP-9活化来抑制MMP-9，已开发用于溃疡性结肠炎和结直肠癌的临床试验。

Fab 3369作用于MMP-14，阻断细胞表面表达的内源性MMP-14，并抑制三阴性乳腺癌TNBC中ECM的降解。还有一些小分子抑制剂在临床开发中，在临床试验中显示出积极的效果。

由于药物的非特异性靶向和MMPs在免疫调节中的复杂作用，目前的MMPs抑制剂在改善癌症患者的生存和预后方面效果有限。因此，研究人员已经开始探索基于纳米技术的方法来抑制MMPs，以克服传统药物疗法的局限性，提高治疗效果，并减少副作用。例如，一种由与KGFRWR肽相连的DOX组成的纳米纤维系统已被发现可以减少肝细胞癌中的肿瘤生长。尽管纳米技术提供了一种精准控制和传递药物的方法，但其安全性和有效性仍需要更多的实验证据来支持。

鉴于此，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列MMPs蛋白，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10等，具有经SDS-PAGE及SEC-MALS验证的高纯度、高酶活且酶活为QC检测项，便于保证稳定的质量。这一系列高品质MMPs蛋白可用于小分子先导化合物的筛选、利用酶切活性进行检测底物的开发等，助力相关病理机制研究和药物开发研究。

注：MMP系列产品使用时需要激活(Activation description: The proenzyme needs to be activated by APMA for an activated form)

点击咨询

验证数据

The purity of Human MMP-9, His Tag (Cat. No. MM9-H5229) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 50-70 kDa verified by SEC-MALS.

>>>点击查看更多酶相关产品

参考文献：

1. Wang X, et al. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Adv Pharmacol. 2018;81:241-330

2. Mustafa S, Koran S, AlOmair L. Insights Into the Role of Matrix Metalloproteinases in Cancer and its Various Therapeutic Aspects: A Review. Front Mol Biosci. 2022 Sep 29;9:896099. doi: 10.3389/fmolb.2022.896099. PMID: 36250005; PMCID: PMC9557123.