【肺癌疗效预测标志物】细数IHC检测关键抗体

随着肺癌个体化医疗发展和基于特定病理特征的新兴治疗方案出现，IHC在疗效预测标志物临床诊疗实践发挥强大功能，例如PD-L1 IHC伴随诊断在免疫治疗方案决策中的应用。

现代病理诊断实践在很大程度上依赖于免疫组化，IHC结合形态学，提供更高诊断确定性而广泛应用。在肺癌诊断中，程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、表皮生长因子受体 (EGFR) 等肺癌相关靶点的IHC检测则坚定了IHC技术在肺癌疗效预测标志物临床诊疗实践中的价值和应用。

肺癌是癌症相关死亡的重要原因，2022年统计，肺癌全球范围内发病率排名第二。肺癌分为小细胞肺癌 (SCLC) 和非小细胞肺癌肺癌 (NSCLC)，其中非小细胞肺癌占比为85%。

表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 是表皮生长因子受体家族成员之一。EGFR通路在细胞生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要的作用。正常情况下，EGFR的作用短暂且受到严密控制，功能完成后即被关闭。而在肺癌患者中，如果产生突变克隆，导致EGFR不能被关闭，开始无休止地刺激细胞生长，最终导致肿瘤发生甚至转移。在NSCLC治疗方面，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是携带EGFR突变基因的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的优先选择，而在NSCLC确诊以及后续EGFR-TKI用药和伴随诊断中，针对EGFR的免疫组化检测对NSCLC治疗和预后评估具有重要意义^[1]。

程序性死亡蛋白1 (PD-1) 及其配体程序性死亡配体1和2 (PD-L1和PD-L2) 是免疫检查点蛋白，针对PD-1和PD-L1的免疫治疗可提高部分晚期肺癌患者的生存率。

在一些肺癌患者中，PD-1配体与其受体PD-L1或程序性死亡配体2 (PD-L2) 的结合可以通过抑制参与T细胞激活的激酶来防止针对肿瘤的先天细胞毒性T细胞反应。用抗PD-1或抗PD-L1抗体进行免疫治疗可释放先天免疫系统的杀伤作用，对肿瘤生长做出免疫反应。

PD-1和PD-L1的表达可通过免疫组化分析进行检测，但由于各公司生产的抗体之间灵敏度和特异性不同，目前PD-1和PD-L1免疫组化检测存在的问题是暂无产品及检测方法的标准化：研究显示，使用不同抗体产品检测非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者群体中PD-L1表达的患病率在24%至60%之间，小细胞肺癌 (SCLC) 中PD-L1蛋白表达的患病率为0%到83%，其结果的整体差异很大。所以在免疫组化检测过程中，一款灵敏度高，特异性强的抗PD-1/PD-L1抗体能更好地检出PD-1/PD-L1的阳性情况，对肺癌的初期诊断及预后拥有重要意义。

C-MET（间质表皮转化因子）基因属于原癌基因，在肺癌中容易被检出。免疫组化检测为C-MET常用检测方法，研究发现C-MET介导异常信号通过C-MET过表达、C-MET基因扩增和C-MET基因突变等调控多种肿瘤包括肺癌的发生和发展。C-MET与肺癌临床分期、分化程度以及肺癌患者预后不良相关。肺癌患者血清中C-MET浓度和肺癌组织中C-MET表达水平具有良好的相关性，C-MET的表达与肺癌分化程度呈负相关关系，和肺癌分期呈正相关关系。C-MET可以根据过表达方式明确肺癌的分化程度和分期，还可以有助于临床参考肺癌患者的预后情况。

此外，C-MET基因扩增在肺癌耐药机制的研究中具有重要意义，可以应用C-MET为治疗靶点进行肺癌的治疗。从细胞水平实验研究证实C-MET为治疗靶点可以抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞增殖，克隆形成以及侵袭能力，说明以C-MET为治疗靶点可以改善肿瘤细胞耐药，增强肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。

CD56（NCAM，神经细胞黏附分子）是表达于NK细胞和小部分活化的T淋巴细胞及神经外胚层起源的细胞。此分子抗体为肺神经内分泌肿瘤首选的特异性标志物。

小细胞肺癌（SCLC）作为肺类癌的一种类型，其预后差，虽然化疗敏感且早期治疗效果较好，但病情进展较快。多项研究指出NE标记物CD56、CgA、Syn表达对SCLC的预后密切相关。神经内分泌表型是小细胞肺癌预后影响因素之一，小细胞肺癌PFS较长的独立预后因素是CD56、CgA、Syn的共同表达，在病程早期影响肿瘤进展。神经内分泌标记物免疫组化联合检测不仅能够用于SCLC的诊断，还可在临床期间进行预后判断，作为SCLC复发预测因子为个体化治疗提供依据^[2]。

CD20（B-lymphocyte antigen CD20，B淋巴细胞抗原CD20）表达于除浆细胞（分泌免疫球蛋白的B细胞）外的发育分化各阶段的B细胞的表面，通过调节跨膜钙离子流动直接对B细胞起作用，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。

B细胞被认为是肺癌（特别是肺腺癌）患者癌症进展延迟、治疗反应改善和生存延长的阳性预测因子。研究表明，CD20降低会使B细胞耗竭：抗CD20抗体可减少肺部肿瘤B细胞，严重抑制大部分免疫细胞对肿瘤的浸润与吞噬信号传导，记忆B细胞和浆细胞减少，进而导致肺部肿瘤发生增长^[3]。

在肺癌肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（tumour associated macrophages,TAMs）根据功能可分为M1型经典活化巨噬细胞和M2型替代激活巨噬细胞。巨噬细胞是可塑性细胞，在应激条件下可向M1或M2转换，这种现象被称为巨噬细胞极化。

研究显示，在肺癌的微环境里以免疫抑制巨噬细胞（M2）为主，M2巨噬细胞可分泌多种生长因子、蛋白水解酶和促血管生成分子来促进肿瘤发展。CD163是M2型巨噬细胞的特有标志物，CD163高表达可能预示着肺癌不良的临床结果，对肺癌样本CD163进行免疫组化检测具有临床诊断意义^[4]。

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参考资料：

1. 仇晓军,黄华,赵洪瑜,等.表皮生长因子受体和血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达及意义[J].临床肿瘤学杂志, 2010(1):4.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.01.006.

2. 沈剑,钱璐.CgA、CD56、Syn表达对小细胞肺癌预后的影响[J].中外医疗, 2016, 35(29):3.DOI:10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.29.031.

3. Wu H, Chen C, Gu L, Li J, Yue Y, Lyu M, Cui Y, Zhang X, Liu Y, Zhu H, Liao X, Zhang T, Sun F and Hu W (2022) B cell deficiency promotes the initiation and progression of lung cancer. Front. Oncol. 12:1006477. doi: 10.3389/fonc.2022.1006477

4. 赵娣. CD163与MIF在非小细胞肺癌的表达及对血管生成的影响[D]. 河南:郑州大学,2018.