【肠炎曙光】740亿收购——默沙东布局TL1A药物开发

炎症性肠病（IBD）属于自身免疫性疾病，是由自身免疫力异常导致的肠道炎症。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎 、克罗恩病、白塞氏病，该类型肠道疾病具有进展性和破坏性的特征，可引起各种并发症，包括：狭窄、脓肿、瘘管、肠外表现和结肠炎相关的癌变。

根据4月16日最新消息，默沙东和Prometheus Biosciences, Inc.宣布两家公司已签订最终协议，根据该协议，默沙东通过其子公司已同意以每股200美元的现金收购TL1A抗体先驱企业Prometheus，总股本价值约为108亿美元（约740亿元人民币），这笔交易预计将于2023年第三季度完成。默沙东研究实验室总裁Dean Y.Li博士表示：Prometheus通过将一系列强大的分析工具应用于IBD样本的全面收集发现了IBD疾病重要的见解，这些见解现在已经产生了一个有前景的晚期候选。期待着与Prometheus团队合作，建立一种新的免疫疾病精准治疗模式。

TL1A及其功能受体DR3是TNF/TNFR蛋白超家族的成员。其中，TL1A也称为TNFSF15，是一种2型跨膜蛋白，表达于包括抗原提呈细胞 (APC, Antigen presenting cell, 如树突状细胞和巨噬细胞）、淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞在内的多种细胞。DR3主要表达于活化的淋巴细胞。由抗原呈递细胞衍生的TL1A与淋巴细胞衍生的DR3的结合为活化淋巴细胞提供共刺激信号，使它们成为增强对粘膜组织的特异性免疫反应的重要共刺激因子。

TL1A与DR3之间的相互作用会在稳态条件下和各种炎症状态下影响肠道粘膜免疫¹

如图所示，TL1A与表达DR3的淋巴细胞结合后会诱导刺激信号产生，这些刺激信号能够放大所有主要效应T细胞的反应，包括Th1，Th2，Th9和Th17。粘膜部位的淋巴细胞对TL1A刺激特别敏感，包括以CCR9、CD161和IL-18Rα为标志的特定亚群均参与类IBD慢性肠炎的发病过程。

TL1A/DR3信号的下游作用包括产生几种关键的促炎细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17，以及IL-2、IL-4、IL-13，这些因子会在部分IBD患者群中表达上调，并可能产生致病作用。而DR3也在先天淋巴样细胞(ILCs)中高表达，特别是ILC2和ILC3，TL1A的刺激会导致此类细胞的细胞因子分泌异常。所以TL1A/DR3过表达会导致肠道粘膜炎症产生，抑制其信号表达可缓解肠炎症状，具有良好的抗炎作用¹。

TL1A是炎症的关键介质，可介导炎症及纤维化产生。在T细胞介导的炎症性自免疫疾病中，如炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病等患者的血清和体液中均可以检测到sTL1A。在TL1A靶向药物开发方面，辉瑞的RVT-3101和Prometheus的PRA-023进展较为迅速，均已进入临床II期阶段。

TL1A靶向药物开发情况

◉ TL1A和DR3蛋白均由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

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TL1A重组蛋白产品列表

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DR3重组蛋白产品列表

✔ 活性 (Bioactivity) ：ELISA

Immobilized Cynomolgus/Rhesus macaque TL1A / TNFSF15, His Tag (Cat. No. TLA-C5241) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human DcR3, Fc Tag (Cat. No. TNB-H5255) with a linear range of 0.2-10 ng/mL (QC tested)

点击申请Protocol

✔ 纯度 (Purity) ：经SDS－PAGE验证大于90%，经SEC-MALS验证大于90%

The purity of Human DLL3, His Tag (Cat. No.TLA-M5243) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS

✔ 活性 (Bioactivity) ：SPR

Biotinylated Human TL1A Protein, His,Avitag (Cat. No. TLA-H52Q1) immobilized on SA Chip can bind Human DR3 Protein, His Tag (Cat. No. TN5-H52H3) with an affinity constant of 2.59 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested)

点击申请Protocol

✔ 纯度 (Purity) ：经SDS－PAGE验证大于90%

Human DR3 Protein (Cat. No. TN5-H52H3), His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%

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参考资料

1. Georgios Kokkotis & Giorgos Bamias (2022) TL1A as a therapeutic target in inflammatory bowel disease, Expert Review of Clinical Immunology, 18:6, 551-55, DOI: 10.1080/1744666X.2022.2074401