TPBG：抗肿瘤新星的崛起！揭秘其药物研发进展与突破的未来前景！

滋养层细胞糖蛋白（TPBG），也被称为癌胚抗原5T4和WAIF1，是一种存在于胚胎滋养层细胞中的糖蛋白。它是一种细胞外高度糖基化的I型单次跨膜蛋白，包括一个细胞外结构域、一个跨膜区域和一个胞内尾巴。能影响细胞骨架的重构和细胞间的完整性。

TPBG糖蛋白还包含七个富含亮氨酸重复序列（LRRs），这些序列参与蛋白质之间的相互作用。大量的证据表明，TPBG与细胞间连接、细胞形态和运动、细胞黏附以及细胞膜完整性等不同的生理和病理过程密切相关。

此外，TPBG在肾癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌等80%实体肿瘤中高表达，在健康组织中不表达或极低表达（仅限于某些特殊上皮细胞），TPBG在肿瘤细胞中的高表达与转移和预后不良相关，成为潜在的肿瘤治疗药物靶点之一。

目前，关于TPBG在肿瘤发生和发展过程中的信号通路和分子机制尚未完全阐明。现有研究表明，TPBG可能通过以下三种机制发挥作用：Wnt信号传导、上皮-间质转化（EMT）和CXCL12/CXCR4生物轴的调节。

◉ Wnt信号转导

研究发现，TPBG可以阻断经典Wnt/β-连环蛋白和非经典Wnt信号转导途径。在肿瘤细胞中，TPBG通过与LRP6相互作用，抑制经典Wnt信号的活性。此外，TPBG还通过激活非经典Wnt信号转导途径来影响Wnt信号通路。

TPBG通过与DKK1蛋白相互作用，阻断了Wnt辅助受体LRP5/6的生成，从而抑制了正常细胞的发育和分化。此外，TPBG还通过与DKK1蛋白和JNK基因相互作用，促进细胞骨架重组和增强细胞运动能力，导致癌细胞扩散和患者预后恶化。

◉ 上皮-间质转化（EMT）

上皮-间质转化（EMT）在肿瘤侵袭和转移过程中扮演关键角色。TPBG的作用导致E-cadherin表达下调，促进细胞骨架肌动蛋白的重组，减弱细胞间的粘附，从而促进细胞形态变化和转移。

◉ CXCL12/CXCR4生物轴的调节

TPBG通过CXCR4/CXCL12途径促进肿瘤细胞的趋化和转移；或者通过选择性表达CXCR7，利用CXCR7/CXCL12途径促进肿瘤细胞的增殖。

目前靶向TPBG的药物类型涉及多种免疫疗法，包括治疗性疫苗、融合蛋白、ADC、双/三抗特异性抗体、CAR-NK等。目前尚未有药物上市，进展最快的药物进展到临床三期。

◉ 肿瘤疫苗

MVA-5T4（Trovax）是由Oxford BioMedica开发的靶向TPBG的癌症基因疫苗，是目前最快进展的TPBG靶向疗法。它将减毒修饰的安卡拉牛痘病毒（MVA）与5T4抗原结合，激活患者免疫系统对5T4抗原产生免疫应答。在转移性结直肠癌（mCRC）临床实验中显示，MVA-5T4耐受性良好，无严重不良反应。

◉ ADC药物

PF-06263507

Pfizer开发的PF-06263507是第一个进入临床阶段的TPBG靶向ADC药物，尽管在临床前研究中显示出卓越的抗肿瘤活性，但在临床试验中没有观察到良好的疗效，主要存在眼部毒性的剂量限制性毒性（DLT），因此该药物的临床开发已经终止。目前，ASN004和SYD-1875是进展最为迅速的TPBG ADC药物。

ASN004

Asana Biosciences与Mersana Therapeutics 开发的靶向5T4 的ADC药物ASN004，结合了新型单链scFv-Fc抗体、Dolaflexin药物连接子技术与auristatin衍生物(AF-HPA)，DAR比值约为10-12。其临床前研究结果表明，ASN004在多种肿瘤异种移植小鼠模型中能够诱导肿瘤消退，比如在A431宫颈癌模型中，实现了完全持久的肿瘤消退。

SYD1875

Byondis开发的SYD-1875是通过将工程化的抗体与有效载荷vc-seco-DUBA结合而形成的ADC药物。这种药物利用了ByonZine平台，通过连接子的设计和优化，使药物在体内保持高稳定性。目前SYD-1875已完成临床I期首次人体剂量递增试验，但结果尚未披露。临床前试验结果显示，SYD-1875在TPBG低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和PDX模型中，不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。

DM004

DM004是思道医药引进的TPBG/MET双抗体药物，经百奥赛图开发。它通过蛋白酶裂解linker偶联MMAE。由于MET内吞速度较快，DM004能够加速TPBG的内吞过程，促进药物进入细胞，减少肿瘤细胞表面抗原，从而抑制肿瘤生长、转移和耐药。研究结果显示，在NCI-H226细胞系中，与亲代单克隆抗体和单价抗5T4和抗MET抗体相比，DM004表现出更强的内化能力。同时，在胃癌和肺癌的细胞系衍生移植模型中，DM004表现出强的抗肿瘤活性。

◉ 双/三特异性抗体

ALG.APV-527

ALG.APV-527是同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB的双抗，以促进有效的，肿瘤定向的免疫T细胞活化。拟开发适应症为实体瘤。临床前研究结果，在存在5T4表达的肿瘤细胞情况下，该产品展示出有效、有选择性的免疫激活能力，耐受良好，肝酶和细胞因子量、免疫细胞群没有明显变化。

◉ CAR-NK

2022年11月10日，英百瑞IBR854细胞注射液临床试验申请获得国家药监局受理，由5T4抗体通过Linker与NK细胞进行共价偶联为国内首个针对实体肿瘤的非基因修饰方法的CAR-raNK细胞疗法，适应症为实体肿瘤。

TPBG引起了许多制药公司的广泛关注。大量研究揭示了TPBG不仅在胚胎生长发育中不可或缺，还促进肿瘤的发展，使其成为肿瘤免疫治疗的机会靶点。

ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高品质TPBG/5T4靶点蛋白，高纯度经SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA验证，批间一致性高，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证质量控制等多种应用场景。

The purity of Human TPBG, Fc Tag (Cat. No. TPG-H5253) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 158-192 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human TPBG, Fc Tag (Cat. No. TPG-H5253) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-TPBG Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-8 ng/mL (QC tested).

 点击申请Protocol

Immobilized Unconjugated Human TPBG, His, Avitag (Cat. No. TPG-H52E5) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-TPBG Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

Immobilized Anti-TPBG Antibody, Human IgG1 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human TPBG protein, Fc,Avitag (Cat. No. TPG-H82F6) with a linear range of 0.1-16 ng/mL (QC tested).