Siglecs（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，Sialic
acid-binding immunoglobulin-like
lectin）是一类属于I型凝集素家族的免疫调节性唾液酸结合受体蛋白，能与含有唾液酸（Sia）的聚糖结合。研究表明，异常的唾液酸-Siglec相互作用与多种疾病有关，因此，唾液酸-Siglec相互作用是预防或影响多种疾病进程的重要靶点。
人类和小鼠的Siglecs1
Siglecs主要存在于免疫细胞表面并参与多种免疫活动，包括调节炎症反应、白细胞增殖、宿主-微生物相互作用和癌症免疫等，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要的调控作用。如图1所示，迄今为止在人类中已经鉴定含有15种Siglec，在小鼠中含有9种Siglec。
根据细胞内信号结构域的不同，Siglec受体分为抑制型、激活型和非信号型。不同Siglec携带不同的ITIM/ITAM，即基于免疫受体酪氨酸抑制/激活基序。其中，ITIM：主要存在于某些抑制性受体分子胞内部分，与ITAM不同，ITIM中的酪氨酸发生磷酸化后，可被PTP分子上的SH2结构域所结合，从而招募PTP并使之活化，起到抑制PTK参与的激活信号转导通路作用；ITAM：免疫受体酪氨酸激活基序，活化受体与相应配体结合后，在细胞膜相连的一类蛋白酪氨酸激酶PTK的作用下，其酪氨酸被磷酸化，进一步招募胞内游离的其他蛋白激酶或衔接蛋白，向细胞内传导活化信号。Siglec-2–12、-17、-E、-F和-G含有与Src同源酪氨酸磷酸酶
(SHP1/2) 相关的免疫受体酪氨酸抑制基序
(ITIM)，偶联后可转导抑制信号。相比之下，Siglec-14、-15、-16和-H缺乏胞内结构域，具有独特的跨膜结构域，其中含有某些氨基酸，通过该跨膜结构域，膜信号分子（例如免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）)
参与 DNAX 相关蛋白（DAP10/12）的募集以激活细胞。
不同基序Siglec的结构图2
如图2所示，所有Siglec都具有相似的胞外结构域，包括可变（V）和恒定（C）组免疫球蛋白（Ig）结构域以及跨膜结构域。C2-set
Ig结构域具有从1个重复扩展到17个重复的变异重复。大多数Siglec受体是抑制性的，Siglecs受体可进一步分为序列保守的受体和与CD33相关的快速进化受体：Siglec-1、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15属于保守家族；Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Sigleg-7、Siglec8、Siglec-9、Sigle-c-11、Siglec-XII、Siglec-14和Siglec-16属于快速演化的CD33相关Siglecs受体2。
Siglecs主要以细胞类型特异性方式在细胞上表达，其功能与其相互作用的细胞类型和配体密切相关。目前发现，多数Siglecs在不同细胞上表达，例如表达于中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和B淋巴细胞上的Siglec-9。少数Siglecs只在一种细胞类型上表达，如巨噬细胞上的sialoadhesin
(Siglec
1)、B淋巴细胞上的CD22和肥大细胞以及与过敏反应有关的嗜酸性粒细胞上表达的Siglec-8。Siglec-15是脊椎动物中进化上最保守的Siglec之一，在人类和小鼠中具有83%的同一性，并且在系统发育上与其他家族成员相距甚远，其通常在骨髓细胞和破骨细胞上特异性表达并且不在其他免疫细胞和组织上表达。Siglec-10和CD24在胎母界面表达的发现揭示了它们参与介导免疫耐受。还有一些Siglecs的表达和活性不仅限于免疫系统，比如Siglec-4在中枢和外周神经系统细胞上表达并在轴突维持和功能中发挥作用3。
Siglecs表达、生物学功能及疾病与病例相关性汇总
Sia-Siglecs间的相互作用参与调节自我和非自我识别之间的平衡，并介导细胞粘附、细胞信号传导和唾液酸化病原体的摄取，从而在人体生理学中发挥不同的功能。异常的Sia-Siglec相互作用会导致疾病的发生和发展，比如病原体和癌细胞通过表面表达的唾液酸聚糖与免疫细胞上的Siglecs相互作用以逃避免疫识别；一些病原体可以利用抑制性Siglecs来抑制免疫反应以利于它们的生存。由于大多数Siglecs在免疫细胞上表达（表1），Sia-Siglecs互作机制已引起科学界的关注，被认为是预防和治疗多种疾病（如感染、自身免疫和癌症）免疫调节的重要潜在靶标3。
Siglecs被认为是包括自身免疫性疾病和癌症在内的多种疾病极有吸引力的治疗靶点。由于它们的细胞类型特异性表达模式和内吞特性，靶向Siglecs的抗体可以作为药物递送的潜在载体。针对Siglecs的抗体的疗法目前已成为相关疾病研发的重点，包括特异性抗体、抗体-药物/毒素（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体
(CAR)。
基于Siglecs的治疗方法开发进展
以Siglec-8靶点为例，抗Siglec-8单克隆抗体能够下调IL-33促进的通路，包括通过NF-κB
的肿瘤坏死因子(TNF)信号传导进而抑制非过敏性气道炎症和IgE非依赖性肥大细胞活化；而表征癌细胞的唾液酸化增强可以通过Siglec-7和Siglec-9对NK细胞、骨髓细胞或T细胞的影响，导致肿瘤逃避免疫监视，进而抑制抗肿瘤反应2。基于抑制BCR信号通路的Siglec-2
人源化非偶联单克隆抗体（Epratuzumab）、靶向Siglec-10的人源化单克隆抗体(Alemtuzumab)和靶向Siglec-15的单克隆抗体(NC318)均已进入临床验证并取得进展4。
❖ Siglecs与双抗
作为最有效的肿瘤治疗方法之一，双抗具有巨大的潜力。尽管CD19和CD22（siglecs-2）的靶向疗法已经分别在B细胞淋巴瘤和毛细胞白血病（HCL）的治疗中取得了成功。然而，部分CD19缺失的白血病细胞使得靶向CD19疗法失效，而CD22靶向疗法也因HCL的患者数量非常有限导致无法惠及更多白血病患者。为了解决这些问题，科学家们开发了OXS-1550（也称为DT2219ARL），一款同时靶向CD19和CD22并携带白喉毒素的BsAb。目前该抗体正在进行临床I期研究，用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤4。
❖ Siglecs与细胞治疗
前沿技术，如CAR-T细胞工程方法，为开发靶向Siglecs的分子治疗开辟更广阔的思路。目前针对Siglec-2和Siglec-3的CAR已经完成研发，并处于治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL） 和急性髓系白血病 (AML) 的早期临床试验阶段4。
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Immobilized
Monoclonal Anti-Human CD22 Antibody, Human IgG1 at 10 μg/mL (100
μL/well) can bind FITC-Labeled Human Siglec-2, His Tag (Cat. No. SI2-HF2H6) with a linear range of 0.078-5 μg/mL (QC tested).
❖ Siglec高纯度：经SDS-PAGE，SEC-MALS验证
The purity of Human Siglec-10, His Tag (Cat. No. SI0-H52H9) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.
❖ Siglec高生物活性：经SPR验证
Biotinylated Human Siglec-7, His,Avitag (Cat. No. SG7-H82E7)
immobilized on CM5 Chip can bind Neu5Aca2-6GalNAca-PAA-biotin with an
affinity constant of 29.2 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K)
(QC tested).
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参考资料：
1. Angata
T, Varki A. Discovery, classification, evolution and diversity of
Siglecs. Mol Aspects Med. 2023 Apr;90:101117. doi:
10.1016/j.mam.2022.101117. Epub 2022 Aug 18. PMID: 35989204; PMCID:
PMC9905256.
2. Lin
CH, Yeh YC, Yang KD. Functions and therapeutic targets of
Siglec-mediated infections, inflammations and cancers. J Formos Med
Assoc. 2021 Jan;120(1 Pt 1):5-24. doi: 10.1016/j.jfma.2019.10.019. Epub
2019 Dec 24. PMID: 31882261.
3. GianchecchiE,
Arena A, Fierabracci A. Sialic Acid-Siglec Axis in Human Immune
Regulation,Involvement in Autoimmunity and Cancer and Potential
Therapeutic Treatments.Int J Mol Sci. 2021;22(11).
4. MahajanVS, Pillai S. Sialic acids and autoimmune disease. Immunol Rev.2016;269(1):145-61.
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