2023年7月6日，智康弘义宣布其全球独家开发的新一代靶向CDH3的ADC（研发代号:BC3195) I期临床研究完成中国首例受试者给药，拟评估用于局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步有效性。目前，BC3195是全球唯一处于临床阶段的靶向CDH3的ADC产品，智康弘义将采用中美同步临床的方式加快推动该项目临床研究及公司国际化进程。CDH3的ADC药物作为临床治疗的新选择，其临床研究结果备受期待。
CDH3，也称为Cadherin-3或P-Cadherin，属于细胞粘附分子家族。Cadherin是一种跨膜糖蛋白，其主要功能是在细胞间提供黏附，并维持正常组织结构。经典Cadherin家族包括E-Cadherin、P-Cadherin和N-Cadherin等亚型。
Cadherin功能异常可能促进癌症进展和转移。E-Cadherin通常被认为是肿瘤抑制因子，但在某些情况下也可能促进细胞迁移和侵袭。N和P-Cadherin过表达与某些癌症不良预后相关。深入研究Cadherin及其在肿瘤中的作用有助于理解癌症发生机制，并为临床治疗提供新的靶点和策略。Cadherin家族中的多个分子已经显示出在肿瘤治疗领域的巨大潜力，下面将为您介绍该家族中的几个重要成员。
E-cadherin和N-cadherin的结构
CDH3在正常组织中低表达，在肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中高表达，并且与不良预后相关。CDH3通过调节Wnt/β-catenin信号转导通路的活性，参与肿瘤细胞的增殖及肿瘤的生长。因此，CDH3信号通路扰乱、表达改变可能预示着肿瘤生成和进展。靶向CDH3药物目前进展颇少，全球仅5款临床在研CDH3靶向药物。
✦ BC3195
BC3195采用与CDH3蛋白具有较高亲和力并展现出良好内吞活性的抗体，同时采用经临床验证、具有“旁观者效应”的Linker和vc-MMAE
Payload，以提高临床开发的可靠性。BC3195在临床前研究中表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。
BC3195简介
✦ PCA-062
PCA-062是诺华与Morphosys公司合作开发的一款CDH3 ADC药物。然而，由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，诺华已终止PCA-062的临床开发。
AMG 305是安进基于其专有BiTE分子技术平台开发的一种靶向CDH3和MSLN的双特异性抗体，这也是全球首款进入临床阶段的CDH3/MSLN双抗药物。安进于AACR 2023上公布AMG 305的部分信息。
除了CDH3，CDH6也是引起广泛关注的CDH家族成员之一。CDH6在胚胎发育中起着重要作用，但在成年组织中表达较低。然而，CDH6在多种癌症中被发现高表达，并与肿瘤的侵袭和转移相关。CDH6的过度表达已被证明与乳腺癌、肺癌、肾癌和神经母细胞瘤等多种肿瘤的不良预后相关。因此，CDH6成为了一个潜在的治疗靶点。
目前针对CDH6的药物以ADC药物为主。Novartis是最早布局CDH6 ADC的企业，然而其开发CDH6-ADC（HKT-288）在临床I期研究中，因低剂量下观察到的不良事件的性质（神经系统AE）和频率，以及缺乏明确的疗效，研究终止。
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靶向CDH6的ADC还有第一三共的DS-6000，DS-6000是基于第一三共的DXd技术平台开发的ADC，具有以下创新特点：
⑴采用DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd），活性提高10倍，优伊立替康；
⑵具有出色的细胞膜渗透能力，产生强旁观者效应；
⑶血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用；
⑷连接子具有高稳定性，不会对非肿瘤组织产生毒性；
⑸能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割；
这些创新特点使得DS-6000在癌症治疗领域具有巨大的潜力，为患者提供了更有效和安全的治疗选择。
普众发现与昂阔医药共同开发的AMT-707（CUSP06）是一款高度差异化的CDH6靶向ADC。其采用蛋白酶可切Linker，Payload为依沙替康（Exatecan），DAR值为8。临床前数据显示，Exatecan比DXD具有更强的“旁观者效应”。此外，增强的Linker稳定性，可能克服BCRP/P-gp导致的耐药性机制。该产品还表现出较好的安全性和可开发性。2022年6月，普众发现与昂阔医药就CUSP06的开发和商业化达成许可协议。
CDH17（Cadherin-17），也称为肝肠钙黏连蛋白，主要在肝脏和小肠中表达。其结构异常和功能紊乱导致肿瘤细胞失去粘附能力，使其变得松散、易脱落和变形，进而增强肿瘤细胞的侵袭能力，促进癌症的侵袭和转移。CDH17异常表达影响Wnt/β-连环蛋白和MAPK通路信号传导，抑制细胞凋亡。作为胃肠道细胞粘附分子，CDH17在癌症形成和转移中起着关键的致癌作用。
针对CDH17的治疗策略已经取得了一些进展，其中最具有潜力的包括CAR-T细胞疗法和双抗体疗法。
宾夕法尼亚大学医学院Dr
Xianxin Hua团队在《Nature Cancer》发表论文，研发了一款针对CDH17的VHH1-CAR
T细胞，能特异性清除CDH17阳性的神经内分泌肿瘤和胃肠道癌细胞，对CDH17阴性的正常细胞无损伤。这一发现表明CDH17是一个潜在的安全实体瘤靶点，为癌症治疗提供了新的前景。
此外，还有Chimeric Therapeutics布局的细胞疗法CHM 2101（CDH17 CAR-T）和CHM2301（CDH17 CAR-NK），目前均处于临床前研发阶段。
✦ ARB 202
ARB 202是基于Arbele公司的专利技术开发的CDH17/CD3双抗。其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性。临床前数据显示，ARB
202可以促进T细胞活化和IL-2释放，显示出良好的靶向性和细胞毒性。Arbele公司在日本横滨举行的ASCO突破性会议上公布了其首款CDH17xCD3双特异性T细胞参与抗体ARB
202的早期安全性数据。
ARB 202结构
✦ BI-905711
另一种双抗体疗法是由Boehringer Ingelheim开发的BI-905711，靶向CDH17/DR5。该药物已于2020年9月开始进行I期临床试验，初步结果显示治疗胃肠道肿瘤的临床疗效，并且表现出良好的安全性。
Cadherin家族中的成员在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用，成为了潜在的治疗靶点。通过针对Cadherin家族成员的靶向治疗策略的探索，我们有望提供更多的治疗选择，改善患者的预后。未来Cadherin家族相关靶点赛道很可能逐渐升温。
应行业之需，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高质量Cadherin家族蛋白，用于免疫/抗体筛选/CAR阳性率检测等多种应用场景，助力抗体药物以及CAR-T等相关疗法的研究进展。
● 人/猴/鼠/兔等多种属；Biotin/非标记等多标记；
● 均一结构及超90%高纯度经SEC-MALS验证；
● 高生物活性经ELISA、SPR验证；
● 高批间一致性及稳定性。
✦ SEC-MALS验证蛋白均一结构高纯度（＞90%）
The purity of Biotinylated Human Cadherin-17 Protein, Fc,Avitag (Cat. No. CA7-H82F9) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 275-315 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human Cadherin-17, His Tag (Cat. No. CA7-H52H3) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti Cadherin-17, Human IgG1 with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
Immobilized Human Cadherin-6, His Tag (Cat. No. CA6-H5229) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Cadherin-6 Antibody, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL (QC tested).
✦ 高生物活性经SPR验证
Anti-Cadherin-17
antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface
can bind Human Cadherin-17, His Tag (Cat. No. CA7-H52H3) with an affinity constant of 2.9 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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