“膜杰作”全长CGRPR，助您解开疼痛密码

抗降钙素基因相关肽 (CGRP) 是一种由37个氨基酸组成的神经肽，存在于外周神经系统和中枢神经系统中，该肽存在两种亚型：α-CGRP和 β-CGRP。研究表明，三叉神经血管系统的激活对偏头痛的发作及发展起着至关重要的作用：当三叉神经血管系统被激活时，CGRP从脑膜血管周围的神经末梢释放，引发血管舒张，进一步激活该系统并传递伤害信号。在偏头痛发作期间，CGRP的释放水平明显升高，且与头痛程度正相关。

抗CGRP药物及其在三叉神经血管系统中的外周作用位点

CGRP只有在与CGRP受体（CGRPR）结合后，才会发挥相应的生理学作用，并且结合过程受多种调节蛋白的调控。目前发现的CGRPR由三部分组成：降钙素受体样受体（CLR）、受体活性修饰蛋白（RAMP）1和受体组分蛋白质（RCP）。经典的CGRPR是一种G蛋白偶联受体，当CGRP与CGRPR结合时，可激活环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，调控基因表达并调节受体与离子通道的活性，导致血管扩张和炎症反应，进而引起偏头痛。因此，抑制CGRP/CGRPR的活性或为缓解头痛和预防偏头痛发作的有效手段。

CGRP/CGRPR信号转导示意图

中国作为全球第二大医药消费市场，已成为跨国药企市场布局的重中之重。据最新流行病学调查显示，中国偏头痛年患病率为9.3%。按此估算，国内大概有1.3亿的偏头痛患者。每10个18～65岁成年人中就有一个患有偏头痛。可见，中国偏头痛市场不容小觑。

9月21日，诺华宣布头痛新药依瑞奈尤单抗/Erenumab在国内获批上市，用于成人偏头痛的预防性治疗。Erenumab是一种全人源IgG2单抗，通过结合并拮抗CGRPR功能来治疗偏头痛。这是国内首款获批上市的CGRPR单抗。

Erenumab及其阻断机理

除诺华的Erenumab在国内获批上市外，礼来CGRP单抗Galcanezumab 以及辉瑞CGRPR拮抗剂Rimegepant当前均处于上市申请阶段，有望在近年获批。

全球靶向CGRP/CGRPR的偏头痛药物

◆ 礼来Galcanezumab

Galcanezumab是一种注射剂，每月一次注射，已获得美国FDA的批准，用于预防成人患者的偏头痛发作。临床试验显示，Galcanezumab能够显著减少偏头痛的频率，并改善患者的生活质量。

◆ 辉瑞 Rimegepant

Rimegepant是目前全球首个且唯一具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRPR拮抗剂，可同时用于偏头痛急性期治疗和预防治疗。另外，进博会上，辉瑞带来的另一款“首秀”产品zavegepant，是全球首个且唯一一个治疗急性偏头痛的鼻喷剂型CGRPR拮抗剂，旨在帮助更多患者避免因胃肠道吸收而导致的不良反应和首过代谢效应。

✦ 高生物活性经抗体结合验证

Immobilized Human CGRPR&RAMP1 Full Length Heterodimer Protein (VLP) (Cat. No. CG1-H52P6) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CGRPR antibody, human IgG with a linear range of 0.5-8 ng/mL (QC tested).

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✦ 高均一性经DLS验证

The mean peak Radius of VLP is 95-120 nm with more than 95% intensity as determined by dynamic light scattering (DLS).

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参考文献

1. Labastida-Ramírez A, Caronna E, Gollion C, et al. Mode and site of action of therapies targeting CGRP signaling[J]. The Journal of Headache and Pain, 2023, 24(1): 125.

2. Garces F, Mohr C, Zhang L I, et al. Molecular insight into recognition of the CGRPR complex by migraine prevention therapy Aimovig (Erenumab)[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1714-1723. e6.

3. Sparrow A M, Searles J W. The market for migraine drugs[J]. Nat Rev Drug Discov, 2019, 18: 333-334.

4. Russell F A, King R, Smillie S J, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology[J]. Physiological reviews, 2014, 94(4): 1099-1142.

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