2024年1月2日，苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物”）宣布已与罗氏达成全球合作和许可协议。双方将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-Met）的下一代抗体偶联药物（ADC）候选产品YL211（“c-MET ADC”），用于治疗实体瘤。
根据协议条款，罗氏将获得宜联生物YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。
YL211是特异性靶向c- Met的下一代ADC，采用了宜联生物新一代TMALIN ADC平台技术，并配合以高特异性的c-Met抗体。YL211已在多种临床前肿瘤模型及安全性评价实验中展现出极具潜力的疗效及安全性，目前处于临床申报阶段。
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，随着新药研发的快速进展，越来越多的靶点被发现和应用。
c-Met为受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，主要在上皮细胞中表达，与肿瘤的形成、侵袭性生长和转移密切相关，是治疗上皮间质转化的关键靶点。研究表明，c-Met靶点的突变主要由MET 14跳变（METex14）和MET基因扩增两种因素构成。
MET原癌基因参与NSCLC的发生、发展。在NSCLC中已观察到多种MET的异常，包括MET 14跳变（METex14）、基因扩增和蛋白过表达。在EGFR突变的NSCLC肿瘤样本中可检测到c-Met的高表达。相关流行病的数据调查显示。c-Met突变作为NSCLC的驱动因素在亚洲患者中较为常见。尤其在中国人群中，原发性Met扩增在NSCLC的发生率约为4.5％，在NSCLC腺癌的发生率稍高（5.5％）。
此外，c-Met基因扩增还是NSCLC患者对EGFR-TKIs的原发性和获得性耐药的重要机制。此外，c-Met的过表达与不良的临床预后相关，大约20％的获得性耐药患者具有c-Met扩增。
艾伯维开发的Telisotuzumab Vedotin（Teliso-v，ABBV-399）是目前全球唯一一款进入III期临床的c-Met靶向ADC，由抗c-Met人源化单抗ABT-700和微管聚合抑制剂MMAE通过可裂解的二肽VC偶联而成，DAR值为3.1。2022年1月，ABBV-399被FDA授予了突破性疗法资格，用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的c-Met高表达、EGFR野生型、非鳞状NSCLC患者。2023年11月29日艾伯维宣布了其单臂II期LUMINOSITY试验的顶线结果。
在不久前结束的ESMO Asia年会上，报道的ABBV-399联合奥希替尼的Ib期研究表明，ABBV-399联合奥希替尼在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变、c-Met过表达的NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的疗效，研究者和ICR评估的ORR分别为53%与50%。靶向c-Met的ADC药物克服奥希替尼耐药的数据未来值得期待。
Telisotuzumab Vedotin联合奥希替尼组与奥希替尼单药组ORR结果
HER3是人表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族成员之一，在42-83%的NSCLC中过表达，并与不良预后相关。此外，HER3表达可通过维持HER3介导的PI3K/AKT信号通路的激活，介导靶向治疗的耐药性。因此，靶向HER3的ADC药物研发在EGFR-TKI耐药NSCLCL患者中显得尤为重要。
Patritumab Deruxtecan是一种新型ADC，由抗HER3单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。目前，针对Patritumab deruxtecan的多个临床试验正在进行中，包括HERTHENA-Lung02（NCT05338970）、HERTHENA-Lung01（NCT04619004）和NCT04676477等。一项临床试验评估了Patritumab deruxtecan在57名接受了TKl治疗EGFR突变NSCLC患者中的疗效，结果显示ORR达到39%，mPFS达到8.2个月。安全性方面，≥3级的TEAE发生率为74%，其中治疗相关的≥3级的TEAE为54%，严重的TEAE发生率为44%。
数据显示 TROP2 在 NSCLC 中高表达，包括 64% 的腺癌和75%的鳞状细胞癌[4]，这也为 TROP2-ADC 在 NSCLC 治疗中的探索提供了理论依据。
Trop-2 在多种肿瘤中过表达
Dato-DXd也是一种以 TROP-2为靶点的 ADC，其有效载荷为 DNA拓扑异构酶 I 抑制剂 (DXd)。目前，有多项关于 Dato-DXd 治疗实体瘤的临床试验正在进行。TROPION-Lung01研究在ESMO ASIA年会中更新的数据显示：Dato-DXd组较多西他赛组显著改善患者mPFS，具有可靶向基因组改变亚组似乎显示出更多获益，观察到更长的mPFS（6.8个月 vs 2.6个月）。
SKB264是科伦博泰公司自主研发的新型药物，是靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker以及新一代的拓扑异构酶I抑制剂组合而成的新一代ADC药物。在2023 ASCO中，科伦博泰公司公布了SKB-264其NCT04152499的研究结果，结果显示：疗效可评估患者29例，其中EGFR突变患者疗效数据亮眼：ORR 60%，DoR 9.3个月，DCR 100%，中位PFS 11.1个月；EGFR敏感突变或T790M突变68例患者中，奥希替尼经治患者ORR高达49.1%。
CEACAM5是癌胚抗原相关细胞黏附分子家族成员，在肺癌等多种实体瘤中高表达。Tusamitamab ravtansine（SAR408701）是抗CEACAM5单克隆抗体与微管抑制剂衍生物偶联的ADC药物。一项旨在探索SAR408701治疗非鳞状NSCLC的疗效及安全性的临床试验显示，在入组的共92例经过多重治疗、CEACAM5表达阳性的非鳞状NSCLC患者中，有64例和28例分别为CEACAM5高表达和中度表达。接受最大耐受剂量（MTD，100mg/m2 Q2W）SAR408701治疗后，CEACAM5高表达、中等表达患者的ORR分别达到20.3%和7.1%。安全性方面，≥3级的TEAE发生率为51.1%，其中角膜TEAE发生率10.9%。SAR-408701治疗CEACAM5过表达 NSCLC ORR 20.8%。
CEACAM5临床试验结果
ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高品质NSCLC靶点蛋白，包括c-Met、EGFR、HER3、TROP-2、CEACAM5等，这一系列蛋白覆盖人、鼠、猴、免等多种属；高纯度经SEC-MALS，SDSPAGE验证；高生物活性经ELISA、SPR、FACS等验证；具有高批间一致性。可用于免疫、抗体筛选、功能验证等多种应用场景。
● 高纯度经MALS验证
The purity of Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 33-50 kDa verified by SEC-MALS.
● 高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human HGF/Hepatocyte Growth Factor at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human HGF R, His Tag (Cat. No. MET-H5227) with a linear range of 0.039-0.313 μg/mL (Routinely tested).
● 高生物活性经SPR验证
Anti-CEACAM-5 (labetuzumab) Antibody, Human IgG1 captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CEACAM-5, His Tag (Cat. No. CE5-H5226) with an affinity constant of 8.41 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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